近日，Neuphoria Therapeutics公司宣布，其研發(fā)藥物BNC210在針對(duì)社恐急性治療的3期臨床試驗(yàn)中未能達(dá)到主要終點(diǎn)，宣告失敗。消息一經(jīng)發(fā)布，公司股價(jià)大跌68%，市值蒸發(fā)超80%。
01 機(jī)制優(yōu)勢(shì)與臨床失利
在精神疾病藥物研發(fā)的前沿領(lǐng)域，BNC210曾是一顆備受矚目的新藥，作為一款新型靶向α7煙 堿乙酰膽堿受體（α7 nAChR）的負(fù)向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，BNC210的作用機(jī)制精準(zhǔn)而獨(dú)特，直指病癥根源。
大腦中的杏仁核和前額葉皮層，是與壓力、焦慮和情緒調(diào)節(jié)密切相關(guān)的關(guān)鍵區(qū)域。當(dāng)這些區(qū)域的谷氨酸能系統(tǒng)過度活躍時(shí)，就會(huì)引發(fā)一系列焦慮癥狀。
BNC210通過與α7 nAChR特異性結(jié)合，巧妙地調(diào)節(jié)谷氨酸能系統(tǒng)的活性，使其恢復(fù)平衡狀態(tài)，從而達(dá)到緩解焦慮的目的。臨床前研究的結(jié)果令人振奮，它不僅展現(xiàn)出了強(qiáng)大的抗焦慮、抗壓力和抗抑郁活性，還在促進(jìn)恐懼消除方面表現(xiàn)出色，為治療創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）等疾病提供了新的可能性。
憑借這些突出的優(yōu)勢(shì)，BNC210在2021年12月成功獲得了FDA授予的快速通道資格，用于治療PTSD、其他創(chuàng)傷和壓力源相關(guān)疾病，以及急性治療社恐和其他焦慮相關(guān)疾病，成為精神疾病藥物研發(fā)領(lǐng)域的焦點(diǎn)。
然而，新藥研發(fā)的道路從來都不是一帆風(fēng)順的。在AFFIRM-1三期臨床試驗(yàn)中，BNC210遭遇了重大挫折。此次試驗(yàn)采用了精心設(shè)計(jì)的多中心、雙盲、雙臂、平行組、安慰劑對(duì)照研究方案，旨在全面評(píng)估單次急性劑量BNC210（225mg）與安慰劑相比的安全性和有效性。
研究人員選取了“公開演講挑戰(zhàn)”這一經(jīng)典的焦慮模型，因?yàn)楣_演講對(duì)于社恐患者來說，往往是引發(fā)強(qiáng)烈焦慮情緒的典型場(chǎng)景，能夠準(zhǔn)確地評(píng)估藥物的治療效果。在試驗(yàn)中，患者被隨機(jī)分為兩組，分別接受單劑量225mg BNC210或匹配的安慰劑治療。
給藥后一小時(shí)，患者需要面對(duì)小部分觀眾進(jìn)行五分鐘的公開演講，并且有兩分鐘的準(zhǔn)備時(shí)間。試驗(yàn)的主要終點(diǎn)設(shè)定為公開演講挑戰(zhàn)表現(xiàn)階段主觀痛苦感覺單位量表（SUDS）評(píng)分較基線的變化；次要終點(diǎn)則包括SUDS評(píng)分期待階段較基線變化、臨床總體印象-嚴(yán)重程度（CGI-S）量表變化、狀態(tài)特質(zhì)焦慮量表（STAI-State）和患者總體印象-改善（PGI-I）量表等多個(gè)維度，從不同角度全面評(píng)估藥物的療效。
令人遺憾的是，試驗(yàn)結(jié)果顯示，BNC210在主要終點(diǎn)上未能達(dá)到預(yù)期，與安慰劑組相比，其在降低SUDS評(píng)分方面沒有顯著差異，所有次要終點(diǎn)也均未達(dá)標(biāo)。這一結(jié)果無疑給BNC210的研發(fā)前景蒙上了一層陰影。盡管BNC210在安全性和耐受性方面仍然表現(xiàn)良好，與之前報(bào)告的研究結(jié)果一致，但其臨床療效的不確定性，使得Neuphoria不得不宣布停止SAD適應(yīng)癥的進(jìn)一步開發(fā)。
02 失敗背后
BNC210的失敗，并非孤立的個(gè)案，而是精神類疾病藥物研發(fā)領(lǐng)域所面臨的重重困境的一個(gè)縮影。這一領(lǐng)域的研發(fā)難度，遠(yuǎn)超其他疾病領(lǐng)域，主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：
首先，精神類疾病的發(fā)病機(jī)制極為復(fù)雜，至今尚未完全被人類揭開。與許多具有明確生理指標(biāo)和病理變化的疾病不同，精神類疾病涉及大腦的神經(jīng)生物學(xué)、心理學(xué)、遺傳學(xué)等多個(gè)層面的復(fù)雜交互作用。以社交焦慮障礙為例，它不僅與大腦中的神經(jīng)遞質(zhì)失衡、神經(jīng)環(huán)路異常有關(guān)，還受到個(gè)體的生活經(jīng)歷、心理創(chuàng)傷、性格特點(diǎn)以及社會(huì)環(huán)境等多種因素的影響。這種復(fù)雜性使得研發(fā)人員在尋找藥物作用靶點(diǎn)和開發(fā)有效治療方法時(shí)，面臨著巨大的挑戰(zhàn)。
其次，精神類疾病患者的異質(zhì)性極強(qiáng)。每一位患者的癥狀表現(xiàn)、嚴(yán)重程度、發(fā)病原因以及對(duì)藥物的反應(yīng)都可能存在顯著差異。同樣是社交焦慮障礙患者，有的可能在面對(duì)陌生人時(shí)極度緊張，有的則在公開場(chǎng)合發(fā)言時(shí)會(huì)出現(xiàn)強(qiáng)烈的焦慮反應(yīng)，還有的可能在社交活動(dòng)前數(shù)天就開始出現(xiàn)焦慮情緒。這種個(gè)體差異導(dǎo)致很難找到一種適用于所有患者的通用藥物，研發(fā)人員需要針對(duì)不同的患者群體進(jìn)行細(xì)分研究，制定個(gè)性化的治療方案，這無疑大大增加了研發(fā)的難度和復(fù)雜性。
再者，精神類疾病藥物研發(fā)中的安慰劑效應(yīng)顯著，也是一個(gè)不容忽視的問題。在許多精神類疾病的臨床試驗(yàn)中，安慰劑組的患者往往也會(huì)出現(xiàn)一定程度的癥狀改善，這使得評(píng)估藥物的真實(shí)療效變得極為困難。安慰劑效應(yīng)的產(chǎn)生機(jī)制尚不完全清楚，可能與患者的心理預(yù)期、對(duì)治療的信任以及大腦的自我調(diào)節(jié)等多種因素有關(guān)。在BNC210的AFFIRM-1試驗(yàn)中，安慰劑組的患者在公開演講挑戰(zhàn)中的表現(xiàn)也有一定程度的改善，這在一定程度上掩蓋了BNC210的療效，導(dǎo)致試驗(yàn)結(jié)果不盡如人意。
除了上述這些根本性的難題，本次BNC210的臨床試驗(yàn)在設(shè)計(jì)和執(zhí)行方面也存在一些值得反思的地方。試驗(yàn)中采用的“公開演講挑戰(zhàn)”模型，雖然是評(píng)估焦慮癥狀的經(jīng)典方法之一，但它是否能夠完全真實(shí)地模擬社交焦慮障礙患者在日常生活中所面臨的各種社交場(chǎng)景，還存在一定的疑問。在現(xiàn)實(shí)生活中，社交場(chǎng)景豐富多樣，包括與朋友聚會(huì)、與同事交流、參加社交活動(dòng)等，而公開演講只是其中的一種特殊情況。因此，僅通過公開演講挑戰(zhàn)來評(píng)估藥物的療效，可能無法全面反映藥物在實(shí)際社交場(chǎng)景中的有效性。
03 是否還有“第二春”？
盡管在社交焦慮障礙適應(yīng)癥上遭遇了挫折，但BNC210的研發(fā)團(tuán)隊(duì)并沒有選擇放棄，而是將目光投向了創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD），希望能在這個(gè)領(lǐng)域?yàn)檫@款藥物找到新的發(fā)展契機(jī)。
PTSD是一種常見且嚴(yán)重的精神疾病，主要由個(gè)體經(jīng)歷或目睹如戰(zhàn)爭(zhēng)、暴力襲擊、嚴(yán)重事故、自然災(zāi)害等創(chuàng)傷性事件后引發(fā)。患者常常會(huì)反復(fù)出現(xiàn)與創(chuàng)傷事件相關(guān)的侵入性回憶、噩夢(mèng)，對(duì)類似場(chǎng)景產(chǎn)生強(qiáng)烈的恐懼和回避行為，同時(shí)還伴有過度警覺、注意力不集中、情緒波動(dòng)等癥狀，這些癥狀會(huì)嚴(yán)重影響患者的日常生活、工作和社交功能，給患者及其家庭帶來沉重的負(fù)擔(dān)。
此前，BNC210在治療PTSD的IIb期ATTUNE研究中取得了令人矚目的積極結(jié)果。該研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)，共納入了212名PTSD患者，以1:1的比例隨機(jī)分為兩組，分別接受每日兩次900mg劑量的BNC210藥物單藥治療或安慰劑治療，療程為12周。研究結(jié)果顯示，基于PTSD癥狀嚴(yán)重程度評(píng)分（CAPS-5）變化，BNC210藥物相較于安慰劑在12周時(shí)癥狀出現(xiàn)了有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著降低，成功達(dá)到了研究的主要終點(diǎn)。
同時(shí)，在治療4周和8周時(shí)，也觀察到了CAPS-5評(píng)分的顯著變化。除此之外，在抑郁癥狀和睡眠狀況這兩個(gè)次要終點(diǎn)上，患者的量表評(píng)分也得到了顯著改善，抑郁癥狀由蒙哥馬利-奧斯伯格抑郁評(píng)定量表（MADRS）評(píng)估，睡眠狀況由失眠嚴(yán)重程度指數(shù)量表（ISI）評(píng)估。
安全性方面，BNC210組最常見的（發(fā)生率>5%）不良事件包括頭痛、惡心和疲勞，與既往研究一致。雖然BNC210組有14例患者出現(xiàn)肝酶升高，而安慰劑組為2例，但這些情況與肝損傷無關(guān)，并且在大多數(shù)情況下無需停藥即可解決，表明BNC210具有良好的耐受性，可以長期給藥。
基于ATTUNE研究的積極結(jié)果，Bionomics計(jì)劃推進(jìn)BNC210的注冊(cè)性III期臨床試驗(yàn)，并與FDA進(jìn)行接洽，討論BNC210在PTSD適應(yīng)癥中的注冊(cè)審批流程。如果BNC210在后續(xù)的III期臨床試驗(yàn)中能夠繼續(xù)取得成功，那么它有望成為近20年來首 款獲批用于治療PTSD的新療法，為廣大PTSD患者帶來新的希望。
當(dāng)然，BNC210在PTSD領(lǐng)域的研發(fā)也并非一帆風(fēng)順。從社交焦慮障礙到PTSD，雖然兩種疾病在神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制上存在一定的關(guān)聯(lián)，但畢竟是不同的適應(yīng)癥，患者群體、疾病特征和治療需求都有所差異。
在未來的研發(fā)過程中，需要充分考慮這些差異，優(yōu)化臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，選擇更加合適的患者群體和終點(diǎn)指標(biāo)，以確保能夠準(zhǔn)確評(píng)估BNC210在PTSD治療中的療效和安全性。
此外，市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)也是一個(gè)不可忽視的因素，隨著精神類疾病藥物研發(fā)的不斷推進(jìn)，越來越多的新藥正在進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，BNC210需要在激烈的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中脫穎而出，才能真正實(shí)現(xiàn)其商業(yè)價(jià)值和社會(huì)價(jià)值。
04 結(jié)語
BNC210在社恐治療領(lǐng)域的失利，是創(chuàng)新藥研發(fā)路上的一次典型挫折。它提醒我們，科學(xué)與商業(yè)的成功之間，往往隔著無數(shù)臨床數(shù)據(jù)的考驗(yàn)。然而，失敗并非終點(diǎn)——從社恐到PTSD，BNC210的探索仍在繼續(xù)。精神健康治療的征程道阻且長，但每一次嘗試都在為未來的突破積累經(jīng)驗(yàn)。
參考來源：Neuphoria Therapeutics公司官網(wǎng)；Bionomics官網(wǎng)
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