在線滅菌（SIP）技術(shù)是無菌藥品生產(chǎn)中的核心環(huán)節(jié)，其重要性不言而喻。該技術(shù)能夠在設(shè)備不拆卸的情況下，直接對產(chǎn)品接觸表面進行徹底滅菌，顯著降低了人為干預(yù)帶來的污染風(fēng)險，也提高了生產(chǎn)效率。本文基于實際應(yīng)用經(jīng)驗，對SIP技術(shù)的原理、設(shè)計、驗證、應(yīng)用及當(dāng)前存在的問題進行梳理。
一、SIP技術(shù)原理與相關(guān)標準
SIP主要通過飽和蒸汽實現(xiàn)滅菌。蒸汽能夠有效殺滅包括芽孢在內(nèi)的各類微生物，使設(shè)備達到無菌狀態(tài)。國際標準如ISO13408-5，以及國內(nèi)的YY∕T0567.5-2011，為SIP系統(tǒng)的設(shè)計、運行和驗證提供了明確依據(jù)。這些標準強調(diào)，SIP過程必須嚴格控制溫度、壓力和時間等參數(shù)，確保無菌保證水平（SAL）不超過10??，這是評判滅菌是否成功的關(guān)鍵指標。
二、SIP系統(tǒng)設(shè)計與性能優(yōu)化
（一）關(guān)鍵設(shè)計挑戰(zhàn)與解決思路
1、空氣徹底去除：蒸汽滅菌時，設(shè)備內(nèi)部空氣的完全排出至關(guān)重要。殘留空氣會導(dǎo)致“冷點”出現(xiàn)，使滅菌失敗。解決方案包括合理設(shè)計空氣排放口的位置、數(shù)量與尺寸，如在支管末端、罐體的壓縮空氣過濾器、除菌過濾器等處設(shè)置；同時采用預(yù)真空、重力置換或脈沖置換等滅菌周期方法，有效排除空氣，確保蒸汽充分接觸所有待滅菌表面。
2、冷凝水有效排放：滅菌過程中產(chǎn)生的冷凝水若不能及時排出，會阻礙熱傳遞，降低滅菌效果。設(shè)計要點涵蓋管路和儲罐的傾斜設(shè)計，引導(dǎo)冷凝水向排放口匯集；選用適宜的熱靜力式蒸汽疏水器，并正確安裝，以高效排出冷凝水同時避免蒸汽過度流失；在系統(tǒng)低點設(shè)置排水孔，杜絕冷凝水積聚風(fēng)險。
3、溫度監(jiān)控與“冷點”控制：在滅菌過程中，于可能的“冷點”處精準設(shè)置溫度監(jiān)控探頭，實時監(jiān)測溫度變化，保證這些最難加熱部位也能達到并維持所需滅菌溫度。這是滅菌程序驗證的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，通過溫度數(shù)據(jù)的精確采集與分析，確認滅菌過程的有效性與穩(wěn)定性。
（二）控制系統(tǒng)與自動化
先進的控制系統(tǒng)對于確保SIP過程的可重復(fù)性與可靠性不可或缺。典型的SIP控制系統(tǒng)應(yīng)配備可編程邏輯控制器（PLC），實現(xiàn)對滅菌流程的動態(tài)監(jiān)測與精準控制。PLC能夠?qū)崟r監(jiān)控、顯示、記錄并打印溫度、壓力、時間、F?值等關(guān)鍵參數(shù)，保障生產(chǎn)過程的可追溯性。
其中“Δt”為溫度T下測試的間隔時間，“T”是產(chǎn)品滅菌時間t的溫度，“Z”是溫度系數(shù)。F?值要求測定滅菌物品內(nèi)的實際溫度，它將隨著產(chǎn)品溫度T變化而呈指數(shù)變化，溫度即使很小的差別，也會對F?值產(chǎn)生顯著的影響。
此外，系統(tǒng)應(yīng)具備多種控制模式，如溫度-時間控制、F?值控制或雙重控制模式，依據(jù)預(yù)設(shè)要求靈活調(diào)控，確保F?值達到預(yù)定標準，如≥8或更高，對于無菌保證嚴格的場景，F(xiàn)?≥30min也較為常見。同時，完善的參數(shù)記錄與追溯功能，滿足GMP對數(shù)據(jù)完整性的嚴格要求，為產(chǎn)品質(zhì)量追溯提供堅實依據(jù)。
三、SIP驗證策略與微生物挑戰(zhàn)
為確保SIP系統(tǒng)的有效性與可靠性，嚴謹?shù)尿炞C程序不可或缺，驗證涵蓋安裝確認（IQ）、運行確認（OQ）和性能確認（PQ）三大階段。
（一）驗證的核心內(nèi)容
1、物理參數(shù)監(jiān)測：作為驗證的基礎(chǔ)環(huán)節(jié)，在滅菌腔室內(nèi)的多個關(guān)鍵位置，包括預(yù)先確定的“冷點”，布置經(jīng)過嚴格校準的溫度探頭。通過繪制溫度分布圖，直觀呈現(xiàn)整個滅菌過程中的溫度變化情況，并計算各點的F?值。合格標準包括滅菌階段同一時刻溫度最熱點與最冷點的溫度偏差≤2℃，溫度最低點（冷點）的溫度≥121.0℃，且所有點的F?值均大于預(yù)設(shè)值，如≥30min，以確保滅菌過程達到預(yù)期效果。
2、生物指示劑挑戰(zhàn)試驗：這是對SIP系統(tǒng)滅菌能力進行直接且嚴格驗證的關(guān)鍵手段。將含有已知數(shù)量的高度耐熱微生物，如嗜熱脂肪地芽孢桿菌（Geobacillusstearothermophilus）孢子（其D???值約為1.5-2.0分鐘）的生物指示劑（BI），精準放置在滅菌設(shè)備最難滅菌的位置，即通過物理驗證確定的“冷點”。
待SIP周期完成后，取出BI進行嚴格的培養(yǎng)觀察。若所有測試的BI均無微生物生長，則直接證明SIP程序具備卓越的微生物殺滅能力，可有效保障無菌生產(chǎn)環(huán)境。
（二）再驗證與日常監(jiān)控
SIP系統(tǒng)并非一成不變，在首次驗證通過后，還需定期開展再驗證工作，如每年一次或依據(jù)實際變更情況及時安排，以應(yīng)對設(shè)備老化、工藝調(diào)整等可能影響滅菌效果的因素。日常生產(chǎn)過程中，可采用多種方式進行監(jiān)控，例如對呼吸器濾芯進行在線完整性測試，如在SIP后運用水浸入法檢測，確保濾芯在滅菌過程中保持完整，防止微生物侵入；同時，定期審查滅菌過程的參數(shù)記錄，核實其是否始終在驗證確定的參數(shù)范圍內(nèi)穩(wěn)定運行，及時發(fā)現(xiàn)并糾正潛在偏差，保障生產(chǎn)持續(xù)符合無菌標準。
四、SIP在特定制藥工藝中的應(yīng)用與挑戰(zhàn)
1、凍干機的SIP：現(xiàn)代凍干機作為無菌藥品生產(chǎn)的關(guān)鍵設(shè)備，不僅要求具備完善的CIP（在線清洗）功能，更需要高效的SIP系統(tǒng)。其SIP驗證極為嚴格，需對干燥箱箱體、各板層、冷凝器以及相關(guān)閥門、管路等進行全面細致的驗證，確保無任何滅菌死角，且F?值通常要求≥30min，以滿足無菌藥品質(zhì)量控制的高標準需求。
2、無菌配液系統(tǒng)的SIP：無菌全自動化配液系統(tǒng)承擔(dān)著保證整個流體路徑無菌性的重任。其設(shè)計重點在于空氣排放與冷凝水排放。由于管道接口眾多，易殘留空氣，因此需要精心設(shè)計空氣排放口的位置與結(jié)構(gòu)；同時，確保管路具備合理的傾斜度，以利于冷凝水順暢排放，防止因冷凝水積聚而形成“冷點”，影響滅菌效果，進而保障配液過程的無菌安全性。
3、灌裝系統(tǒng)的SIP：以抗血清制劑灌裝系統(tǒng)為例，其SIP設(shè)計的核心目標是確保灌裝針頭、管路等直接接觸產(chǎn)品的表面能夠得到有效滅菌。這需要針對灌裝系統(tǒng)的特殊結(jié)構(gòu)與工藝流程，優(yōu)化蒸汽分布、溫度控制與時間參數(shù)，使滅菌過程精準覆蓋每一個關(guān)鍵部位，防止微生物殘留，保障藥品在灌裝環(huán)節(jié)不受污染。
4、過濾器的在線滅菌：除菌過濾器作為無菌生產(chǎn)流程中的關(guān)鍵部件，在使用前和使用后均需進行在線滅菌。然而，蒸汽滅菌過程可能對過濾膜造成潛在損傷，因此必須嚴格控制滅菌過程中的壓差與溫度，確保其在濾膜制造商規(guī)定的安全范圍內(nèi)。滅菌完成后，還需進行完整性測試，如采用泡點測試、擴散流測試等方法，驗證濾膜是否在滅菌過程中保持完整無損，防止因濾膜破損而導(dǎo)致微生物侵入風(fēng)險，確保過濾系統(tǒng)的可靠性與安全性。
五、當(dāng)前實施中的問題與解決思路
1、“假SIP”設(shè)備現(xiàn)象：部分制藥設(shè)備僅簡單配置一兩個蒸汽接口，缺乏系統(tǒng)性的設(shè)計考量，如有效的空氣排空裝置、疏水裝置以及精準的溫度監(jiān)控系統(tǒng)等，無法確保滅菌效果的全面覆蓋與可驗證性，使得設(shè)備仍需依賴人工拆卸滅菌，這不僅增加了操作繁瑣性與人為污染風(fēng)險，也嚴重違背了SIP技術(shù)的應(yīng)用初衷。
2、控制系統(tǒng)缺失或簡陋：個別設(shè)備供應(yīng)商將SIP控制的責(zé)任推諉給用戶，未提供完整且經(jīng)過充分驗證的自動化控制系統(tǒng)與滅菌程序。這導(dǎo)致用戶在設(shè)備操作過程中面臨諸多困難，無法精準控制滅菌參數(shù)，難以有效開展滅菌效果驗證工作，給無菌藥品生產(chǎn)質(zhì)量帶來潛在威脅。
3、驗證不充分問題：在一些SIP系統(tǒng)實施案例中，存在驗證工作流于形式的情況，缺乏對溫度分布的深入研究以及生物指示劑挑戰(zhàn)試驗的嚴謹執(zhí)行。這使得無法準確確定滅菌過程中的冷點位置，也無法充分證明滅菌效果是否真正達到預(yù)期標準，為無菌藥品生產(chǎn)質(zhì)量埋下隱患。
建議從以下幾方面改進：
1、設(shè)備制造商應(yīng)深入領(lǐng)會SIP技術(shù)的科學(xué)內(nèi)涵與應(yīng)用要求，摒棄概念性功能堆砌的設(shè)計理念，轉(zhuǎn)而投入更多研發(fā)資源，依據(jù)相關(guān)標準規(guī)范，提供真正意義上經(jīng)過全面設(shè)計、優(yōu)化與嚴格驗證的SIP系統(tǒng)，從設(shè)備源頭保障無菌藥品生產(chǎn)的質(zhì)量與安全。
2、用戶方在制定用戶需求標準（URS）時，務(wù)必明確細致地列出SIP系統(tǒng)的各項具體要求，包括但不限于F?值、驗證項目與精度、控制系統(tǒng)功能與性能等關(guān)鍵指標，并在設(shè)備確認環(huán)節(jié)嚴格執(zhí)行審核程序，確保所采購設(shè)備滿足無菌生產(chǎn)需求，避免因設(shè)備選型不當(dāng)而引發(fā)后續(xù)生產(chǎn)質(zhì)量問題與經(jīng)濟損失。
3、整個醫(yī)藥行業(yè)需加強共識，強化對國內(nèi)外相關(guān)標準與指南（如GMP、YY/T0567.5等）的學(xué)習(xí)與貫徹執(zhí)行。通過行業(yè)協(xié)會組織培訓(xùn)、企業(yè)間技術(shù)交流分享、專家現(xiàn)場指導(dǎo)等多種形式，提升行業(yè)整體對SIP技術(shù)的認知水平與應(yīng)用能力，推動無菌藥品生產(chǎn)質(zhì)量管控向更高層次邁進。
總結(jié)來說，在線滅菌（SIP）技術(shù)通過不斷完善的設(shè)計、驗證與控制手段，已成為保障無菌藥品生產(chǎn)的核心技術(shù)。未來，隨著智能制造、數(shù)字孿生、物聯(lián)網(wǎng)等新技術(shù)推廣應(yīng)用，SIP系統(tǒng)將進一步向智能化、連續(xù)化、高可靠性方向發(fā)展，為全球醫(yī)藥質(zhì)量提升提供堅實基礎(chǔ)。
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