有著“魔法子彈”之稱的ADC，近年來在腫瘤治療中展現(xiàn)出顯著潛力，同時市場規(guī)模以及產(chǎn)品數(shù)量均逐年增長。當前全球已有19款ADC產(chǎn)品獲批上市，其市場規(guī)模預計在2030年，將達到 647 億美元。
但繁榮之下，亦有隱憂。ADC產(chǎn)品的腫瘤異質(zhì)性和耐藥性問題，成為亟待解決的挑戰(zhàn)。所謂腫瘤異質(zhì)性即指腫瘤內(nèi)部或不同患者間可能存在多重細胞亞群，使得部分腫瘤細胞可能對ADC藥物不敏感，臨床研究顯示，現(xiàn)有ADC產(chǎn)品的客觀緩解率（ORR）普遍低于50%。耐藥性主要是由于主流微管抑制劑等細胞毒性藥物作用機制單一，使得腫瘤細胞易產(chǎn)生耐藥性，直接影響ADC的整體療效。為了克服腫瘤異質(zhì)性與耐藥性，雙載荷ADC應運而生。
雙載荷ADC的發(fā)展歷程
所謂雙載荷ADC（dual-payload ADC），即在同一抗體上偶聯(lián)兩種相同或不同機制的有效載荷（payload），或同一種載荷的兩種不同連接子（Linker），通過精確調(diào)控總藥物抗體比（DAR）等，形成多維度、協(xié)同化的腫瘤殺傷策略，從而克服傳統(tǒng) ADC 依賴單一載荷的局限性，延緩甚至抑制腫瘤異質(zhì)性與耐藥問題，甚至實現(xiàn)適應癥拓展等目的。
與傳統(tǒng)單載荷ADC相比，雙載荷ADC從理論上來說，具有如下優(yōu)勢：（1）可以同時靶向多個腫瘤相關通路，或?qū)ν煌返牟煌?jié)點進行聯(lián)合打擊，從而降低耐藥發(fā)生率，提升腫瘤殺傷效率。（2）雙載荷ADC的部分載荷可靶向腫瘤相關成纖維細胞或免疫抑制細胞，以此重塑腫瘤微環(huán)境，增強旁觀者效應，提高整體療效。（3）雙載荷ADC通過抗體靶向遞送，減少全身暴露；同時通過DAR與釋放時序的精細調(diào)節(jié)，可以達到劑量優(yōu)化、降低毒性，并可發(fā)揮協(xié)同增效作用。
雙載荷ADC的發(fā)展歷史并不長。其概念是由Matthew R. Levengood等在2017年首次提出。Levengood等制備的ADC，在含有正交保護的半胱氨酸殘基的短肽連接體上，偶聯(lián)兩種不同微管蛋白聚合抑制劑（MMAE和MMAF），DAR為16（8+8）。他們的 ADC將MMAE和MMAF與CD30抗體偶聯(lián)，發(fā)揮互補的抗癌活性，并在單藥耐藥的間變性大細胞淋巴瘤異種移植模型中表現(xiàn)出顯著的治療效果。這讓市場第一次對于雙載荷ADC有了基本概念。
2018年，Kumar等人報道了第二個雙載荷ADC，它由MMAE和吡咯并二氮雜卓（PBD）二聚體構(gòu)成。利用三功能Linker將兩種藥物偶聯(lián)到抗體上的相同位點。這種策略在表達HER2的MDA-MB-453細胞中顯示出明顯的體外抗腫瘤效果。
2021年，Kyoji Tsuchikama等開發(fā)的雙載荷ADC，通過點擊化學生成均一ADC，DAR組合可靈活調(diào)整為2+2，4+2和2+4。其中，DAR為4+2的MMAE/MMAF雙有效載荷ADC在治療劑量下顯示出特異性的HER2細胞殺傷能力、理想的藥代動力學特性、最小的炎癥反應和邊際毒性。
經(jīng)過幾年發(fā)展，雖然目前全球尚無雙載荷ADC獲批上市，但在研究者的不斷努力下，雙載荷ADC取得了不少進展，海內(nèi)外已有多家藥企布局該賽道。
海內(nèi)外藥企布局概況
雙載荷ADC站在“巨人”的肩膀上，已展現(xiàn)出極大的研發(fā)熱度。據(jù)ApexOnco等公開數(shù)據(jù)顯示，目前全球已有超過20家藥企公布了其在雙載荷ADC領域的布局情況。
全球部分在研雙載荷ADC
（根據(jù)Nature、ApexOnco數(shù)據(jù)庫等公開資料整理）
中國藥企作為ADC研發(fā)主力軍，在雙載荷ADC賽道上依然少不了中國藥企身影。目前，以成都康弘藥業(yè)、信達生物、杭州多禧、上海親合力等為新銳代表。
康弘藥業(yè)的KH815是全球首個進臨床的雙載荷ADC，該產(chǎn)品靶向TROP2，同時搭載TOP1抑制劑和RNA聚合酶Ⅱ抑制劑，通過半胱氨酸和糖苷抗體偶聯(lián)技術實現(xiàn)了平均DAR約為7.5（4+3.5）。KH815的雙重作用機制能夠同時抑制RNA合成并誘導DNA雙鏈斷裂，從而在體外和體內(nèi)異種移植小鼠模型中，與其它TOP1i-TROP2靶向ADC相比，在等效甚至更低劑量下展現(xiàn)出了更強的抗腫瘤活性，并且證明了KH815具有克服TOP1i-ADC耐藥的潛力。目前，KH815正在中國、澳洲開展I期多中心臨床試驗。
除KH815外，康弘藥業(yè)還布局了靶向HER3的雙載荷ADC—KHN922，正朝著平臺化ADC邁進。
信達生物的IBI3020是一款全球首 創(chuàng)靶向CEACAM5（癌胚抗原相關細胞粘附分子5）的雙載荷ADC，基于公司自研ADC平臺DuetTx產(chǎn)出。在臨床前研究中，IBI3020在多種荷瘤模型中展現(xiàn)出了良好抗腫瘤活性，并具有旁觀者殺傷效應；同時安全性特征良好，目前正在國內(nèi)開展I期臨床研究。
杭州多禧生物的DXC018靶向HER2雙表位，搭載TOP1抑制劑和抗代謝抑制劑，臨床前試驗表明，DXC018能夠以高親和力結(jié)合HER2結(jié)構(gòu)域II和IV，從而確保其靶向特異性和治療有效性。
上海親合力生物利用其開發(fā)的腫瘤微環(huán)境激活（TMEA）平臺開發(fā)了多款雙載荷ADC。在今年AACR上，上海親合力生物展示了利用該平臺開發(fā)的雙載荷ADC：IMD526（HER2）、IMD2126（PD-L1）和IMD2113（EGFR/TROP2）的臨床前數(shù)據(jù)：在各種荷瘤模型中，這些雙載荷ADC均表現(xiàn)出顯著的劑量依賴性抗腫瘤活性，并能夠誘導腫瘤完全消退，且無明顯毒性。
除了國內(nèi)藥企，海外也有Araris、Sutro、CrossBridge Bio、BrickBio等Biotech已經(jīng)披露了相關管線布局。其中CrossBridge Bio已在雙載荷ADC賽道上布局了4條管線，目前僅披露了研發(fā)進度最快的靶向TROP2的雙載荷ADC——CB-120。去年11月，公司完成了1000萬美元的私募融資，用于推進雙載荷ADC的研發(fā)。
Araris Biotech開發(fā)了創(chuàng)新型連接子偶聯(lián)平臺AraLinQ，該平臺無需對抗體改造，即可在抗體的特定氨基酸上連接載荷，進而通過高效的一步反應將多個協(xié)同載荷偶聯(lián)到單一抗體上。除了雙載荷ADC，Araris還開發(fā)了一個靶向Nectin-4的三載荷ADC，該產(chǎn)品采用了兩種不同的TOP1抑制劑加MMAE的組合，值得期待。
基于Araris Biotech優(yōu)秀的技術平臺，今年1月，羅氏控股的中外制藥與Araris Biotech達成一項總額7.8億美元的合作，將共同開發(fā)多載荷ADC。今年3月，大冢制藥旗下大鵬制藥與Araris Biotech達成最終協(xié)議，大鵬制藥將以11.4億美元完全收購 Araris Biotech，充分認可了其技術平臺的價值。
雙載荷ADC的局限
雙載荷ADC雖然臨床前在某些腫瘤中表現(xiàn)出更好的抗腫瘤效果，但仍有許多阻礙。雙載荷ADC通過在一種抗體上偶聯(lián)兩種或多種不同載荷或同一載荷的兩種不同Linker，兩種生物活性分子因作用機制不同、生物活性各異、藥代性質(zhì)差別，其起效劑量、毒性劑量均有不同，如何對抗體、連接子及有效載荷進行協(xié)同優(yōu)化，以平衡療效和安全性，是一個高壁壘難題。
另外，雙載荷ADC可能需要多步偶聯(lián)和純化步驟，在CMC穩(wěn)定性、質(zhì)量標準設定、雙毒素偶聯(lián)的均一性控制等方面，均面臨更高監(jiān)管門檻。
總之，雙載荷ADC不僅是“1+1大于2”的簡單疊加，而是不同載荷的協(xié)同作戰(zhàn)、治療窗口的優(yōu)化等。未來開發(fā)方向上，新載荷的探索將是一個重要方向，目前大多數(shù)選擇的是機制已經(jīng)較為成熟的微管抑制劑和DNA抑制劑，未來可以探索免疫調(diào)節(jié)劑（如STING/TLR7/TLR8激動劑等）、DDR抑制劑（如ATR抑制劑）等新載荷的應用。雙載荷ADC作為ADC領域新秀，目前雖仍在負重前行，但其爆發(fā)趨勢已不可擋。
主要Ref：
1.https://www.nature.com/articles/d41573-025-00121-y.
2.https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/20273/presentation/3098.
3.Homogeneous antibody-drug conjugates with dual payloads: potential, methods and considerations.
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