合成致死（Synthetic Lethality）是指兩個(gè)非致死基因同時(shí)失活會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡，而單獨(dú)失活其中任一基因都不影響細(xì)胞存活的現(xiàn)象。如果發(fā)現(xiàn)腫瘤中存在特定基因失活，那么用藥物抑制它的“合成致死”搭檔，就可特異性的殺死癌細(xì)胞，而不危害健康細(xì)胞。這一原理為抗腫瘤藥物研發(fā)提供了新思路，已被廣泛用于創(chuàng)新藥的開(kāi)發(fā)。
其中最經(jīng)典的案例是多聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制劑用于BRCA1/2突變型腫瘤。2014年，全球首 款PARP抑制劑Olaparib（奧拉帕利）獲FDA批準(zhǔn)，用于攜帶BRCA突變的晚期卵巢癌患者?！昂铣芍滤馈毖芯块_(kāi)始進(jìn)入大眾視野。
但是幾年下來(lái)，除了PARP抑制劑賽道已成功上市多款藥物，其他合成致死靶點(diǎn)并未有藥物獲批上市。近年來(lái)，隨著AI制藥概念的興起，為“合成致死”藥物研發(fā)帶來(lái)了新的可能性。
AI制藥與USP1
USP1（泛素特異性蛋白酶1）是一種重要的去泛素化酶，參與DNA修復(fù)過(guò)程，具有異肽酶裂解活性和內(nèi)肽酶裂解活性。USP1的異常表達(dá)與多種癌癥的發(fā)生和進(jìn)展相關(guān)。已有研究發(fā)現(xiàn)USP1在消化系統(tǒng)腫瘤如膽管癌、結(jié)腸癌、食管癌等表達(dá)明顯升高，在頭頸鱗癌和肺癌中表達(dá)也顯著上調(diào)，而在腎癌、前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌等表達(dá)下調(diào)。
2023年9月，英矽智能和Exelixis達(dá)成合作，Exelixis將獲得英矽智能ISM3091及其他靶向USP1化合物的全球開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。同時(shí)，英矽智能將獲得8000萬(wàn)美元預(yù)付款，并且有資格獲得后續(xù)基于臨床開(kāi)發(fā)、商業(yè)化和銷(xiāo)售的里程碑付款等。
ISM3091是一款靶向USP1的潛在BIC小分子抑制劑，由英矽智能的生成式AI平臺(tái)發(fā)現(xiàn)，具有廣泛的多參數(shù)優(yōu)化能力。臨床前研究顯示，ISM3091在多個(gè)腫瘤細(xì)胞系中顯示出潛在療效，并在BRCA基因突變的腫瘤細(xì)胞、同源重組修復(fù)模型中具有強(qiáng)效的抗增殖活性。既可作為單藥使用，也可與PARP抑制劑聯(lián)合使用。FDA在2023年批準(zhǔn)了ISM3091用于治療實(shí)體瘤患者的新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。
AI制藥與PRMT5
PRMT（蛋白質(zhì)精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶）共有9種家族成員（PRMT1-9），其中PRMT5 是一種主要亞型，其催化的精氨酸甲基化是哺乳動(dòng)物中最常見(jiàn)的翻譯后修飾之一。另外，通過(guò)對(duì)RNA 剪接、DNA修復(fù)和細(xì)胞周期調(diào)控的表觀遺傳調(diào)控，在正常細(xì)胞中發(fā)揮重要作用。
目前，已有多項(xiàng)研究證實(shí)，PRMT5可以作為多種疾病的治療靶點(diǎn)，包括傳染病、心臟病和腫瘤。在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中，PRMT5可促進(jìn)細(xì)胞增殖、侵襲和遷移。研究還發(fā)現(xiàn)，在腫瘤細(xì)胞中，MTAP（甲硫腺苷磷酸化酶）缺失會(huì)導(dǎo)致 MTA ( 5′-甲硫腺苷) 積累，MTA 又可與 PRMT5 形成復(fù)合物，顯著抑制 PRMT5 甲基轉(zhuǎn)移酶的活性。這些研究表明， MTAP 和 PRMT5 是一對(duì)合成致死搭檔。
由于MTAP純合缺失在人類(lèi)癌癥中發(fā)生率達(dá)10%~15%之多，而且在間皮瘤、胰腺癌、頭頸癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）等缺乏治療藥物的瘤種中的缺失頻率尤為顯著，因此PRMT5成為極具吸引力的合成致死靶點(diǎn)。
據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，全球在研PRMT5抑制劑藥物約50個(gè)，AI制藥也參與其中。
今年9月，晶泰科技宣布，由其助力智擎生技制藥發(fā)現(xiàn)的新一代 PRMT5抑制劑 PEP08 已達(dá)成重要臨床研發(fā)里程碑。PEP08具有高活性和高選擇性，能夠通過(guò)MTA協(xié)同結(jié)合模式與PRMT5結(jié)合，形成穩(wěn)定的三元復(fù)合物。與第一代非選擇性PRMT5抑制劑相比，PEP08的毒性及安全性?xún)?yōu)勢(shì)顯著，且擁有良好的血腦屏障穿透能力。
在這次合作中，晶泰科技的物理模型、AI算法與機(jī)器人實(shí)驗(yàn)的智能藥物研發(fā)平臺(tái)，結(jié)合智擎生技團(tuán)隊(duì)的專(zhuān)家經(jīng)驗(yàn)，快速開(kāi)展了藥物設(shè)計(jì)。研究人員為該項(xiàng)目生成了百萬(wàn)級(jí)別的分子庫(kù)，并從中精確篩選出一批藥物活性與選擇性表現(xiàn)突出的先導(dǎo)化合物，并且大大縮短了藥物發(fā)現(xiàn)周期。
在海外，生物技術(shù)公司Pathos AI剛宣布完成3.65億美元D輪融資，資金將持續(xù)投資于其專(zhuān)為腫瘤學(xué)構(gòu)建的專(zhuān)有人工智能基礎(chǔ)模型。Pathos AI創(chuàng)立于2020年，是一家專(zhuān)注于人工智能驅(qū)動(dòng)腫瘤藥物開(kāi)發(fā)的生物科技公司。
P-500是Pathos的核心管線(xiàn)之一，它是一款專(zhuān)為腦腫瘤設(shè)計(jì)的PRMT5選擇性小分子抑制劑。目前，P-500正在進(jìn)行針對(duì)實(shí)體瘤（包括高級(jí)別膠質(zhì)瘤和葡萄膜黑色素瘤）的I期臨床試驗(yàn)。
AI制藥與WRN
WRN，是DNA解旋酶RecQ家族的成員之一。DNA解旋酶是一類(lèi)在DNA或RNA復(fù)制過(guò)程中催化雙鏈DNA或RNA解開(kāi)的生物酶，參與DNA復(fù)制、修復(fù)、轉(zhuǎn)錄、重組等。研究發(fā)現(xiàn)，在DNA錯(cuò)配修復(fù)（MMR）缺陷的MSI腫瘤細(xì)胞中，敲除WRN基因會(huì)發(fā)生合成致死效應(yīng)，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。因此WRN成為一種合成致死新靶點(diǎn)，對(duì)于不響應(yīng)現(xiàn)有療法的MSI-H（高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定）腫瘤患者具有治療潛力。
英矽智能開(kāi)發(fā)的ISM2196是一款由AI驅(qū)動(dòng)發(fā)現(xiàn)的、具有潛在BIC潛力的WRN抑制。該藥物的設(shè)計(jì)與優(yōu)化過(guò)程由Chemistry42下屬模塊Alchemistry賦能。Alchemistry利用非平衡切換，準(zhǔn)確且快速地估算蛋白質(zhì)-配體復(fù)合物的結(jié)合自由能，為藥物發(fā)現(xiàn)與研發(fā)過(guò)程提供助力。
在多種腫瘤模型的臨床前研究中，ISM2196均表現(xiàn)出強(qiáng)大的體內(nèi)抗腫瘤療效。國(guó)內(nèi)全勤浩醫(yī)藥、先聲藥業(yè)、浦合醫(yī)藥等企業(yè)也已布局該靶點(diǎn)。
英國(guó)Sanger研究院的教授曾指出：“人工智能和大數(shù)據(jù)分析正讓我們從‘盲人摸象’變?yōu)椤珳?zhǔn)導(dǎo)航’，大幅提升藥物研發(fā)效率?！睆男袠I(yè)大背景看，AI制藥正處于快速發(fā)展期。2025年全球AI制藥市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)達(dá)200億美元，超百家初創(chuàng)公司和大型制藥企業(yè)已布局該領(lǐng)域。合成致死作為一種新的腫瘤治療機(jī)制，有著較高的靶向性、臨床獲益性和較好的商業(yè)價(jià)值，極具吸引力的賽道，加上AI技術(shù)的助力，必將從分子設(shè)計(jì)、到臨床試驗(yàn)等環(huán)節(jié)都會(huì)得到優(yōu)化，未來(lái)整個(gè)產(chǎn)業(yè)生態(tài)格局也將得到改變。
主要參考資料：
1.www.insilico.com.
2.Synthetic lethality in cancer drug discovery: challenges and opportunities.
3.First-in-class chemical probes against poly(ADP-ribose) glycohydrolase (PARG) inhibit DNA repair with differential pharmacology to olaparib.
4.Chemoproteomic discovery of a covalent allosteric inhibitor of WRN helicase. Nature（2024）.
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