從去年開始，TSLP（胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素）靶點從年初火到了年末。今年，該靶點熱度依舊不減。近日，TSLP靶點再次傳來好消息。來自美國的生物技術(shù)公司Upstream Bio宣布，公司的Verekitug在治療慢性鼻-鼻竇炎伴鼻息肉（CRSwNP）的II期VIBRANT研究中取得了積極結(jié)果。
Verekitug是一款靶向TSLP受體（TSLPR）的長效單抗，初步證實可長達12周注射一次。該藥品最初由安斯泰來開發(fā)并完成了臨床前和I期劑量遞增研究，后被安斯泰來評估后終止開發(fā)。2021年，在Upstream公司成立僅僅幾個月后，收購了Verekitug。
一款原本被安斯泰來舍棄的藥物，如今在II期臨床研究中取得積極結(jié)果，這一反差使得TSLP靶點再次引起行業(yè)興趣。事實上，近兩年來，關(guān)于TSLP靶點的探索從未停止。那么，這一靶點未來前景幾何？
大藍海市場的新選擇
TSLP是一種上皮細胞衍生的細胞因子，與IL-7類似，通過激活抗原呈遞細胞，可作用于T細胞、B細胞、樹突狀細胞等，與警報素細胞因子（如IL-25和IL-33）共同作用，促進下游的炎癥反應(yīng)，包括2型和非2型炎癥反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，阻斷TSLP信號通路，可減少炎癥反應(yīng)的發(fā)生。
前文提到的CRSwNP是一種上呼吸道慢性炎癥性疾病，主要表現(xiàn)為鼻子和鼻竇發(fā)炎以及鼻息肉，全球大約有4%的人群患有CRSwNP，其中40%患者的病情得不到有效控制。
Verekitug通過與TSLP受體結(jié)合并抑制TSLP介導(dǎo)的促炎性信號傳導(dǎo)，從而起到治療CRSwNP的作用。在一項評估Verekitug治療接受鼻內(nèi)皮質(zhì)類固醇治療的CRSwNP成人患者臨床試驗中，結(jié)果顯示，第24周時，Verekitug組鼻息肉評分降低了-1.8分；鼻塞評分降低了-0.8分，鼻竇混濁程度減輕。更重要的是，在每12周1次的超長給藥間隔下，Verekitug實現(xiàn)了與現(xiàn)有生物制劑（每2周1次或每4周1次）相匹敵的療效。
Verekitug未來或可憑借CRSwNP適應(yīng)癥，率先切入鼻科這一百億藍海市場。
從單抗到雙抗，TSLP盡顯大藥潛質(zhì)
研究已經(jīng)證實，靶向TSLP可以對自身免疫產(chǎn)生廣泛影響，除了對CRSwNP的控制有療效外，還在哮喘、COPD（慢性阻塞性肺疾?。┑仍趦?nèi)的多種免疫疾病中有效。
2021年12月，安進/阿斯利康聯(lián)合研發(fā)的Tezepelumab（特澤利尤單抗）獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療≥12歲的嚴(yán)重哮喘兒童和成人患者。這是目前全球唯一一款獲批上市的TSLP單抗。2024年，其銷售額達到了12.19億美元。而且由于TSLP靶點和眾多炎癥發(fā)病機制是互通的，目前Tezepelumab正在拓展過敏、慢性自發(fā)性蕁麻疹、特應(yīng)性皮炎等多個適應(yīng)癥。
Tezepelumab的成功商業(yè)化，使業(yè)界看到了TSLP靶點的潛力，眾多藥企或通過自研、或通過BD形式快速切入這一賽道。近年來，TSLP靶點催生多筆BD交易。其中2023年8月的一筆超10億美元的BD，將TSLP推上風(fēng)口。2023年8月，恒瑞醫(yī)藥以低價將自研的TSLP單抗SHR-1905授權(quán)給One Bio。同年12月，GSK以14億美元收購One Bio，將SHR-1905拿下。TSLP賽道被該BD交易徹底點燃。
目前已有多家MNC布局TSLP靶點，管線聚焦在單抗、雙抗甚至三抗。強生于去年5月，以8.5億美元現(xiàn)金收購Proteologix，獲得Proteologix的研發(fā)管線，其中就包括一款I(lǐng)L-13/TSLP雙抗PX128。該藥物的TSLP抗體部分采用雜交瘤技術(shù)進行篩選，IL-13的抗體部分，改造來自安進的IL-13抗體專利US7585500，相較于改造前，其對人源IL-13的親和力有一定提高。
臨床前結(jié)果顯示，PX128的半衰期達到了26天，未來在依從性方面將具有優(yōu)勢。
賽諾菲的IL-13/TSLP雙抗lunsekimig，是一款將靶向IL-13和靶向TSLP的重鏈可變區(qū)（VHH）連接在一起的納米抗體。在治療哮喘患者的Ib期臨床試驗中，lunsekimig與靶向IL-13或靶向TSLP的單藥療法相比，顯著改善患者的呼出一氧化氮分?jǐn)?shù)（FeNO），這一結(jié)果顯示阻斷這兩條信號通路的潛在協(xié)同作用。
輝瑞開發(fā)了靶向IL-4/IL-13/TSLP的重組三抗PF-07275315，目前該藥已啟動II期臨床研究，用于中度至重度特應(yīng)性皮炎。值得一提的是，PF-07275315是全球首 款也是唯一一款 IL-4/IL-13/TSLP 三抗。
TSLP已被證實與多種過敏性疾病有關(guān)，如特應(yīng)性皮炎、支氣管哮喘等，這一廣譜特點，使其具備針對多個適應(yīng)癥的潛力，具有極高的商業(yè)價值。國內(nèi)藥企自然不會錯過這一個寶藏靶點。
國內(nèi)藥企開啟競速賽
在國內(nèi)，TSLP賽道研發(fā)進度靠前的公司有康諾亞、恒瑞、正大天晴、荃信生物等?？抵Z亞作為過敏賽道領(lǐng)跑者，自身本就布局多款自免抗過敏藥物。公司的CM512是一款靶向TSLP/IL-13的雙抗，被視為司普奇拜單抗的“二代升級款”。目前，CM512已開展了針對中重度特應(yīng)性皮炎、慢性鼻竇炎伴鼻息肉、中重度哮喘的II期臨床研究。
恒瑞自主研發(fā)的SHR-1905是一款靶向TSLP的單抗，有潛力適用于廣泛的重度哮喘。荃信生物的QX008N也是一款TSLP單抗，目前在COPD領(lǐng)域具有進度優(yōu)勢。
從在研管線來看，未來TSLP賽道的競爭將會十分激烈。國內(nèi)藥企目前雖已嶄露頭角，而要想分得更大的蛋糕，還需要加快研發(fā)速度。
主要參考資料：
1.Johnson & Johnson to acquire Proteologix to lead in atopic dermatitis treatment.
3.A thymic stromal cell line supports in vitro development of surface IgM+ B cells and produces a novel growth factor affecting B and T lineage cells. Experimental hematology. 1994; 22(3):321-328.
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