肥胖已成為21世紀(jì)全球公共健康的重大威脅。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計，全球超重或肥胖人口已超20億，其中兒童和青少年肥胖率增長尤為迅速。研究預(yù)測，到2050年，近60%的成年人可能超重或肥胖，兒童和青少年肥胖率或?qū)⒎?。預(yù)計到2030年，肥胖相關(guān)經(jīng)濟(jì)成本將達(dá)3萬億美元，到2060年或飆升至18萬億美元，凸顯肥胖防控的緊迫性。
近期，禮來公司研發(fā)的一款每日一次口服小分子GLP-1受體激動劑Orforglipron公布了其3期臨床試驗的積極結(jié)果。該藥物在服用時不受食物或飲水限制，顯著提升了用藥便利性和患者依從性。
這個小分子藥物來自哪里？作用機(jī)制是什么？
福爾格利普?。∣rforglipron）是一種口服小分子GLP-1受體激動劑，由禮來公司（Eli Lilly）研發(fā)，旨在克服注射劑型局限。研發(fā)始于21世紀(jì)初，聚焦優(yōu)化分子結(jié)構(gòu)以提高口服生物利用度。2010年代中期進(jìn)入臨床前試驗，2020年起I期和II期試驗驗證其減重與代謝改善潛力。2025年III期試驗確認(rèn)每日一次口服可減重高達(dá)11.2%，標(biāo)志著肥胖治療從注射向口服的重大突破。福爾格利普隆的藥理作用機(jī)制是通過激活GLP-1受體抑制食欲、延緩胃排空并促進(jìn)胰島素分泌。其創(chuàng)新在于突破口服生物利用度難題，采用特殊分子結(jié)構(gòu)抵抗胃腸道酶降解，確保有效吸收。
圖1 福爾格利普?。∣rforglipron）分子式
每日一次的給藥方式顯著提升用藥便利性，降低治療成本，為不愿或無法接受注射的患者提供了新選擇。這一突破標(biāo)志著肥胖治療從注射向口服的轉(zhuǎn)型，類似高血壓和糖尿病藥物的發(fā)展歷程。
圖2 NEJM論文原文及DOI編號：:10.1056/NEJMoa2511774
新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志的最新報道提示了什么？
2025年剛剛公布的Ⅲ期臨床試驗為隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的國際多中心研究，覆蓋9個國家和地區(qū)的3127名肥胖患者（BMI≥30 kg/m2，或≥27 kg/m2且伴至少一種合并癥），排除2型糖尿病患者以聚焦肥胖治療效果。受試者分為四組，分別接受6毫克、12毫克、36毫克福爾格利普隆或安慰劑，每日口服，療程72周，并配合標(biāo)準(zhǔn)化生活方式指導(dǎo)。試驗結(jié)果顯示，福爾格利普隆各劑量組均顯著減重（p<0.001）。6毫克、12毫克和36毫克組體重分別下降7.5%、8.4%和11.2%，安慰劑組僅下降2.1%。在36毫克組，54.6%的患者減重超10%，36%超15%，18.4%超20%，效果接近注射型GLP-1藥物（如司美格魯肽，減重約15%）。其中，亞洲人群減重效果與總體一致，顯示藥物的廣泛適用性。
圖3 小分子藥物與GLP-1受體結(jié)合示意圖
小分子藥物的多重代謝獲益：超越減重
福爾格利普隆不僅減重效果顯著，還帶來多重代謝改善。試驗顯示，所有劑量組腰圍平均縮小5.3–9.1厘米，收縮壓下降4.1–6.8 mmHg，甘油三酯降低18.2–24.5%，非高密度脂蛋白膽固醇改善7.3–10.1%。血尿酸和肝臟轉(zhuǎn)氨酶（ALT）水平顯著下降，提示對痛風(fēng)和非酒精性脂肪肝的潛在益處。此外，高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）降低表明其具有全身抗炎作用。這些改善降低了心血管疾病和糖尿病等并發(fā)癥風(fēng)險，助力從“減重”向“全面代謝健康”轉(zhuǎn)變。
安全性如何？與現(xiàn)有治療方式對比有何優(yōu)勢？
福爾格利普隆的不良反應(yīng)主要為輕至中度胃腸道癥狀，包括惡心（28.3%）、腹瀉（18.5%）、嘔吐（12.1%）和食欲下降（9.8%），多在治療初期出現(xiàn)并逐漸緩解。因不良反應(yīng)停藥的比例為5–10%，高于安慰劑組（2.7%），但無新的安全信號。低血糖事件發(fā)生率極低（<1%），未見胰腺炎或甲狀腺腫瘤風(fēng)險增加。
與注射型GLP-1藥物相比，福爾格利普隆減重幅度略低（11.2% vs. 15–20%），但口服給藥顯著提升依從性和可及性，生產(chǎn)成本也更低，有望降低價格壁壘。相比傳統(tǒng)減肥藥（如奧利司他），其代謝獲益更全面，且無脂性腹瀉等副作用。相較代謝手術(shù)，口服藥物創(chuàng)傷小、風(fēng)險低，適合輕中度肥胖人群，填補(bǔ)了生活方式干預(yù)無效但不愿接受手術(shù)或注射治療的空白。
小結(jié)
福爾格利普隆的問世標(biāo)志著肥胖治療進(jìn)入“口服化”時代，推動從單一減重向綜合代謝管理的轉(zhuǎn)變。隨著更多口服藥物的研發(fā)，治療可及性將大幅提升。藥物雖是科學(xué)利器，但需與健康生活方式結(jié)合，方能助力患者實現(xiàn)“健康體重、優(yōu)質(zhì)生活”。隨著福爾格利普隆等口服藥物的推廣應(yīng)用，人類抗擊肥胖的武器庫將更加豐富，為全球健康目標(biāo)注入新動力。
參考文獻(xiàn)：
【1】Wharton S, Aronne L J, Stefanski A, et al. Orforglipron, an Oral Small-Molecule GLP-1 Receptor Agonist for Obesity Treatment[J]. New England Journal of Medicine, 2025.
【2】Wharton S, Blevins T, Connery L, et al. Daily oral GLP-1 receptor agonist orforglipron for adults with obesity[J]. New England Journal of Medicine, 2023, 389(10): 877-888.
【3】Frias J P, Hsia S, Eyde S, et al. Efficacy and safety of oral orforglipron in patients with type 2 diabetes: a multicentre, randomised, dose-response, phase 2 study[J]. The Lancet, 2023, 402(10400): 472-483.
【4】Karakasis P, Patoulias D, Pamporis K, et al. Safety and efficacy of the new, oral, small-molecule, GLP-1 receptor agonists orforglipron and danuglipron for the treatment of type 2 diabetes and obesity: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials[J]. Metabolism, 2023, 149: 155710.
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