2025 年 9 月，國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）正式頒布了全球首份“真實(shí)世界數(shù)據(jù)（RWD）非干預(yù)性研究”統(tǒng)一規(guī)范——《M14 指導(dǎo)原則》。這份文件看似“高冷”，卻與每一位用藥者息息相關(guān)：它讓藥品在上市后的“安全體檢”更快、更準(zhǔn)、更透明。
10月17日，國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心就ICH《M14》指導(dǎo)原則的實(shí)施建議和中文翻譯稿公開(kāi)征求意見(jiàn)，旨在推動(dòng)該國(guó)際指導(dǎo)原則在國(guó)內(nèi)落地實(shí)施。征求意見(jiàn)為期一個(gè)月，公眾可通過(guò)指定電子郵箱提交修改建議。
我國(guó)擁有龐大的醫(yī)保數(shù)據(jù)和電子健康檔案資源，這些RWD來(lái)源為非干預(yù)性研究提供了得天獨(dú)厚的條件。NMPA的積極參與也表明，中國(guó)將在全球藥物流行病學(xué)研究中扮演更重要的角色，推動(dòng)RWD研究的本地化應(yīng)用與國(guó)際合作。由此，本文筆者對(duì)M14相關(guān)要求作一系統(tǒng)分析。
M14指導(dǎo)原則的核心適用范圍是“非干預(yù)性”研究。與傳統(tǒng)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）不同，非干預(yù)性研究并不涉及研究者主動(dòng)干預(yù)醫(yī)生的處方行為，也不要求額外抽血或調(diào)整治療方案。它的獨(dú)特之處在于，利用日常診療記錄、醫(yī)保賬單數(shù)據(jù)、電子健康檔案（EHR）等“散落”在真實(shí)世界中的數(shù)據(jù)，拼湊出一幅完整的藥物使用與安全圖景。想象一下，這就像交通警察在路邊“查酒駕”：不需人為制造交通事故，而是通過(guò)現(xiàn)有數(shù)據(jù)分析車(chē)輛在實(shí)際道路上的表現(xiàn)，評(píng)估藥品“在真實(shí)馬路上跑起來(lái)”是否安全可靠。
這種方法的核心優(yōu)勢(shì)在于其自然性與廣泛性。非干預(yù)性研究能夠捕捉到臨床試驗(yàn)難以涵蓋的多樣化人群和使用場(chǎng)景，例如老年患者、孕婦或罕見(jiàn)病患者，這些群體往往因倫理或招募難度被排除在傳統(tǒng)試驗(yàn)之外。通過(guò)整合真實(shí)世界數(shù)據(jù)（RWD），研究者可以觀察藥物在不同醫(yī)療環(huán)境、不同患者群體中的實(shí)際效果，從而為監(jiān)管機(jī)構(gòu)提供更貼近現(xiàn)實(shí)的證據(jù)支持。
M14指導(dǎo)原則將數(shù)據(jù)的“可用性”提升到了“適配性”與“充分性”的新高度。指南明確指出，任何數(shù)據(jù)在被用于安全性評(píng)估之前，必須經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的“資格審查”。這一過(guò)程包括以下幾個(gè)關(guān)鍵步驟：第一，需要明確科學(xué)問(wèn)題：研究者需要清晰定義需要解決的安全性問(wèn)題，例如某種藥物是否與特定不良反應(yīng)相關(guān)。第二，篩選數(shù)據(jù)源：評(píng)估潛在數(shù)據(jù)源的代表性、完整性和可追溯性。例如，醫(yī)保數(shù)據(jù)庫(kù)是否包含足夠樣本量？電子病歷數(shù)據(jù)是否經(jīng)過(guò)標(biāo)準(zhǔn)化處理？第三，要進(jìn)行定量偏倚分析：通過(guò)統(tǒng)計(jì)方法計(jì)算數(shù)據(jù)中的“誤差范圍”，識(shí)別并校正選擇偏倚、信息偏倚或時(shí)間相關(guān)偏倚等潛在問(wèn)題。
例如，在評(píng)估某種新藥是否引發(fā)心血管風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，如果數(shù)據(jù)源中老年患者比例過(guò)低，研究結(jié)果可能無(wú)法代表全體使用人群。通過(guò)定量偏倚分析，研究者可以量化這一偏差的影響，決定是否需要補(bǔ)充其他數(shù)據(jù)源。這種嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膽B(tài)度確保了數(shù)據(jù)如同法庭上的證人，必須具備無(wú)可辯駁的信譽(yù)。
透明度是M14指導(dǎo)原則的另一大亮點(diǎn)。指南要求研究方案的每一個(gè)環(huán)節(jié)——從研究問(wèn)題的提出到目標(biāo)人群的定義、暴露/結(jié)局/協(xié)變量的編碼，再到缺失數(shù)據(jù)的處理和敏感性分析——都必須詳細(xì)記錄并公開(kāi)注冊(cè)。即便在研究過(guò)程中需要調(diào)整分析方法，也必須留下清晰的修改痕跡，說(shuō)明原因和依據(jù)。這一要求相當(dāng)于將“實(shí)驗(yàn)記錄本”搬到網(wǎng)上，接受同行專(zhuān)家、監(jiān)管機(jī)構(gòu)乃至公眾的雙重監(jiān)督。
臨床試驗(yàn)的局限性之一在于難以覆蓋特殊人群，如孕婦、兒童、老年人或罕見(jiàn)病患者。這些群體的安全性數(shù)據(jù)往往缺失，導(dǎo)致藥品說(shuō)明書(shū)中常見(jiàn)“尚不明確”的表述。M14指導(dǎo)原則對(duì)此提出了針對(duì)性解決方案，鼓勵(lì)利用特定的RWD來(lái)源填補(bǔ)這一空白。
綜上所述，M14指導(dǎo)原則已進(jìn)入ICH第四階段，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）明確表示“直接采納”。這一決定標(biāo)志著中國(guó)監(jiān)管體系與國(guó)際接軌邁出了關(guān)鍵一步。過(guò)去，企業(yè)在開(kāi)展上市后安全性研究時(shí)，往往需要針對(duì)中、美、歐、日等多個(gè)市場(chǎng)分別設(shè)計(jì)方案，造成“重復(fù)交作業(yè)”的低效局面。而M14的實(shí)施意味著，企業(yè)只需進(jìn)行一次符合規(guī)范的研究，即可同時(shí)滿足多地監(jiān)管要求。這一變化將顯著縮短新藥上市周期，讓患者能夠更快受益于創(chuàng)新療法。
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