潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC)是臨床消化系統(tǒng)常見(jiàn)的疑難重病，以反復(fù)發(fā)作的腹痛、腹瀉、黏液血便，伴里急后重為主要臨床表現(xiàn)的一種腸道非特異性炎癥性疾病，屬于炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)之一。研究表明，環(huán)境、感染、腸道菌群失調(diào)等因素針對(duì)遺傳易感者會(huì)激活其免疫系統(tǒng)，分泌炎性因子，其與UC的發(fā)病密切相關(guān)，包括促炎因子和抑炎因子，它們彼此作用引起結(jié)腸黏膜的損害，導(dǎo)致UC發(fā)生。在這個(gè)過(guò)程中，結(jié)腸自身的黏膜保護(hù)作用也會(huì)受到損害，其黏膜屏障的損傷也是導(dǎo)致UC發(fā)生的重要機(jī)制。

1、遺傳因素

UC具有家族聚集現(xiàn)象。系統(tǒng)家系調(diào)查顯示UC血緣家族的發(fā)病率較高，5%~15%患者血緣家族患有該疾患，而且同卵雙生人群顯著高于異卵雙生人群。UC的發(fā)病亦具有種族差異性：白人發(fā)病率明顯高于黑人，約是其發(fā)病率的3倍；猶太人明顯高于非猶太人，約是其發(fā)病率的3~5倍。UC的發(fā)生具有一定遺傳易感性，是多個(gè)基因共同參與作用的結(jié)果。目前基因圖譜研究發(fā)現(xiàn)多個(gè)基因易感區(qū)及易感基因與UC相關(guān)，相關(guān)基因有TNFSF15、IL-23R、1p36、21q22、IL-12B、DLG5、多藥耐藥性基因1(MDR1)等。這些基因及其表達(dá)產(chǎn)物參與UC的發(fā)生及發(fā)展。目前對(duì)UC基因治療的研究重點(diǎn)是基因載體的選擇、基因表達(dá)的穩(wěn)定性、基因轉(zhuǎn)導(dǎo)的高效性以及基因治療的安全性等，目前仍在研究中。

2、環(huán)境飲食因素

UC的發(fā)病具有地區(qū)差異性，一般而言，城市高于農(nóng)村，發(fā)達(dá)國(guó)家高于發(fā)展中國(guó)家，歐美地區(qū)高于亞非地區(qū)。流行病學(xué)調(diào)查提示飲食因素是UC發(fā)病率地區(qū)差異性的主要原因之一。研究顯示，高動(dòng)物脂肪及蛋奶制品攝入增加UC的患病率，具體機(jī)制尚不明確，可能與飲食結(jié)構(gòu)對(duì)腸道黏膜、腸道免疫及腸道微環(huán)境產(chǎn)生影響相關(guān)。尼 古丁能夠降低腸道通透性，減少前列腺素E2分泌，抑制自然殺傷細(xì)胞和中性粒細(xì)胞活性等，所以吸煙可能是UC的保護(hù)因素。

3、感染因素

普遍認(rèn)為感染是UC發(fā)病的啟動(dòng)因子，繼發(fā)引起腸道免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)。但至今沒(méi)有發(fā)現(xiàn)直接或特異性的病原體及感染因子。有研究顯示UC可能與細(xì)菌（結(jié)核分枝桿菌、難辨梭狀芽孢桿菌、大腸桿菌、雙鏈球菌、志賀菌等）、病毒（巨細(xì)胞病毒、麻疹病毒、EB病毒）及致病寄生蟲等有關(guān)，這些微生物及其產(chǎn)生的毒素作用于機(jī)體可引起與UC相似的腸道炎癥，表明微生物感染是UC的重要病因之一。研究顯示抗生素可緩解活動(dòng)性UC癥狀。

4、黏膜屏障

腸黏膜屏障是機(jī)體防御外源侵襲的首道防線。腸道黏膜屏障主要涉及到腸黏膜上皮間的緊密連接及腸道黏液層。緊密連接蛋白，以O(shè)ccludin蛋白為代表，通過(guò)其外環(huán)的拉鏈?zhǔn)浇Y(jié)合使細(xì)胞旁嚴(yán)密封閉，同時(shí)參與緊密連接相關(guān)蛋白的信號(hào)調(diào)節(jié)，Occludin蛋白屬于機(jī)械屏障，其數(shù)量和分布決定著黏膜結(jié)構(gòu)的完整性及防御性能。Occludin蛋白缺乏則成纖維細(xì)胞不能形成典型的緊密連接，從而腸黏膜屏障功能受損，增加了病源微生物及其產(chǎn)物對(duì)腸道黏膜的侵襲，進(jìn)一步促進(jìn)UC發(fā)生及發(fā)展。腸道黏液層是腸道表面多種粘蛋白構(gòu)成的腸道的保護(hù)層，包括外黏液層和內(nèi)黏液層。后者最為重要，主要由杯狀細(xì)胞分泌的網(wǎng)狀MUC2黏蛋白組成，其是一種高度糖基化的糖蛋白，屬于化學(xué)屏障的一種，起到維持腸道菌群平衡、防御內(nèi)源性及外源性病原微生物侵襲、保持黏膜完整性的作用。結(jié)腸黏液層結(jié)構(gòu)、功能和完整性的破壞，結(jié)腸黏膜將受到病原菌刺激，繼而產(chǎn)生免疫炎癥反應(yīng)，將導(dǎo)致UC的發(fā)生。

5、生物屏障

人類腸道微生物以細(xì)菌為主，菌株高達(dá)1000余種，具有保持結(jié)腸黏膜完整性和調(diào)節(jié)腸道代謝及免疫的作用，是結(jié)腸黏膜的生物屏障。有研究指出，IBD患者糞便微生物種類減少，厚壁菌減少為著，腸道菌群總體負(fù)荷量減弱，優(yōu)勢(shì)菌群的穩(wěn)定性受損。研究報(bào)道UC活動(dòng)期有害菌如類桿菌和梭狀芽孢桿菌顯著增多，有益菌株如雙歧桿菌及乳酸桿菌明顯缺乏，提示腸道菌群的類別與UC的發(fā)病及加重相關(guān)。更有學(xué)者提出，UC患者早期就存在腸道微生態(tài)的改變，包括腸道菌群組成比例及其功能的改變，腸道菌群失調(diào)是UC發(fā)病的始動(dòng)和持續(xù)因素。腸道菌群失調(diào)，有益菌減少，致病菌增多，致病菌分泌腸毒素，能夠直接損傷腸上皮細(xì)胞，破壞腸黏膜完整性。同時(shí)使腸通透性增高，致使病原菌侵襲，誘發(fā)一系列炎癥及免疫反應(yīng)。腸黏膜通透性增高還可使腸道細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物移位，后者進(jìn)入腸肝循環(huán)，進(jìn)一步損傷腸黏膜屏障。另外，細(xì)菌的種類、數(shù)量和功能異常，將影響腸上皮細(xì)胞能量代謝及免疫調(diào)節(jié)功能。

6、免疫屏障

腸道黏膜免疫系統(tǒng)在UC的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸過(guò)程中發(fā)揮重要作用，主要為腸道分泌細(xì)胞因子以及腸道免疫細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)，免疫細(xì)胞（如淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞等）和某些非免疫細(xì)胞（如血管內(nèi)皮細(xì)胞、表皮細(xì)胞）經(jīng)刺激后可合成一類高活性、多功能的小分子多肽類或糖蛋白類物質(zhì)及細(xì)胞因子。UC發(fā)生與這些細(xì)胞因子（包括促炎因子IL-6、IL-9、IL-12、INF，抗炎因子IL-2、IL-4、IL-19，脂肪組織分泌瘦素，脂肪細(xì)胞分泌脂聯(lián)素）密切相關(guān)。研究認(rèn)為UC患者的腸黏膜中抗炎細(xì)胞因子水平下降，促炎細(xì)胞因子水平升高，導(dǎo)致免疫調(diào)節(jié)失衡。此外UC的發(fā)病還與免疫細(xì)胞有關(guān)，如樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的功能紊亂可能促進(jìn)腸道炎癥反應(yīng)的發(fā)展。T淋巴細(xì)胞凋亡的異常調(diào)節(jié)可導(dǎo)致UC的發(fā)生。Bcl-2蛋白是一種具有抑制細(xì)胞凋亡作用的蛋白，可抑制CD4+T細(xì)胞凋亡。而CD4+T細(xì)胞在腸黏膜內(nèi)過(guò)度聚集，可釋放多種炎性因子和血管活性物質(zhì)，促進(jìn)并加重炎性反應(yīng)。

7、精神心理應(yīng)激

隨著現(xiàn)代社會(huì)壓力的不斷增加，精神心理因素在UC發(fā)病中也起著越來(lái)越重要的作用，UC患者常伴有不同程度的焦慮和抑郁心理狀態(tài)，且不良心理健康又會(huì)加重UC癥狀，增加復(fù)發(fā)率。體內(nèi)消化系統(tǒng)的正常功能運(yùn)轉(zhuǎn)受中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system, CNS)和腸神經(jīng)系統(tǒng)(enteric nerous system, ENS)來(lái)調(diào)節(jié)，ENS被稱為人體的"第二大腦"，可通過(guò)腦腸軸與CNS保持密切溝通，二者可通過(guò)神經(jīng)途徑、內(nèi)分泌途徑、免疫途徑和微生物代謝途徑進(jìn)行雙向信息交流。ENS失調(diào)會(huì)引起IBD、腸易激綜合征(irritable bowel syndrome, IBS)等腸道疾病。研究發(fā)現(xiàn)，不良精神因素通過(guò)影響5-HT等神經(jīng)遞質(zhì)釋放，影響神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)和腦腸軸系統(tǒng)，導(dǎo)致免疫因子(IL-2、IL-6、IL-8)等分泌異常，進(jìn)而加重UC的炎癥反應(yīng)。研究證實(shí)，UC患者焦慮、抑郁程度與病情活動(dòng)度呈正相關(guān)，二者相互作用，而早期及時(shí)進(jìn)行心理健康干預(yù)，可顯著改善患者臨床癥狀。

8、線粒體功能障礙

能量缺乏可能是UC發(fā)病的一個(gè)原因，腸壁細(xì)胞分化和維持腸道屏障功能需要能量，研究發(fā)現(xiàn)，緩解期UC患者會(huì)表現(xiàn)出結(jié)腸p32表達(dá)降低、黏膜能量不足和杯狀細(xì)胞分化受損，而增加黏膜能量供應(yīng)最終可促進(jìn)杯狀細(xì)胞分化和黏液產(chǎn)生。UC多與結(jié)腸黏液層缺陷和杯狀細(xì)胞數(shù)量減少有關(guān)，杯狀細(xì)胞是分泌黏蛋白的腸道細(xì)胞，會(huì)形成保護(hù)黏膜表面的黏液層。線粒體作為活性氧(reactive oxygen species, ROS)來(lái)源的主要部位，可調(diào)控細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)、細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)免疫等，當(dāng)線粒體功能缺損或障礙時(shí)，會(huì)釋放出大量ROS，其大量產(chǎn)生進(jìn)一步加劇線粒體損傷，伴隨mtDNA和mtROS大量釋放。大量積累的mtROS可激活炎癥因子誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，也可誘導(dǎo)線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。線粒體功能缺損或障礙會(huì)引起NLRP3炎癥小體的激活，過(guò)度激活的炎癥小體會(huì)引發(fā)腸道炎癥，臨床研究發(fā)現(xiàn)，UC患者結(jié)腸中NLRP1與NLRP3的表達(dá)明顯高于正常人，且隨著疾病活動(dòng)度的增加而增加。線粒體功能異常在UC發(fā)病中是復(fù)雜多樣的，具體機(jī)制尚未完全闡明，未來(lái)還需更多研究去揭示其潛在機(jī)制。

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作者簡(jiǎn)介：小泥沙，食品科技工作者，食品科學(xué)碩士，現(xiàn)就職于國(guó)內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事?tīng)I(yíng)養(yǎng)食品的開(kāi)發(fā)與研究。