肝纖維化是許多肝病的初級發(fā)展階段，若未及時進行干預(yù)治療，則會進一步惡化最終發(fā)展為肝硬化。腸道菌群作為人體最大的微生物群通過影響肝炎癥反應(yīng)對肝纖維化病理過程的進展發(fā)揮加速或延緩作用。腸道與肝臟在解剖結(jié)構(gòu)及功能方面均存在關(guān)聯(lián)，腸細胞與肝細胞均起源于前腸組織，且腸道內(nèi)的淋巴細胞直接源于胚胎期的肝臟。肝臟具有雙重供血體系，門靜脈系統(tǒng)是主要的供血系統(tǒng)，而其可匯集大腸、小腸、脾臟及胃等器官的靜脈血入肝，因此肝臟與腸道關(guān)系緊密。腸道菌群紊亂可促使肝纖維化的發(fā)生、發(fā)展，而肝纖維化疾病的形成也可促進腸道菌群紊亂，兩者可以相互轉(zhuǎn)化。腸道內(nèi)血液流入肝臟可影響其代謝功能，而腸道病變也可進一步引起肝損傷，認為腸道內(nèi)細菌及內(nèi)毒素可侵入到腸道免疫系統(tǒng)造成腸源性感染，并直接影響肝臟。病理狀態(tài)下，當(dāng)腸道黏膜屏障被破壞，通透性提高，腸道內(nèi)大量毒性物質(zhì)經(jīng)門靜脈系統(tǒng)入肝，可促進肝巨噬細胞活化而排除炎癥介質(zhì)，致使肝臟發(fā)生病理性改變。
1、普氏糞桿菌
普氏桿菌可以從抗炎和保護腸屏障功能兩個方面延緩肝纖維化的進展。研究表明，嚴重酒精性肝炎患者的腸道普氏糞桿菌相對缺乏，而這種細菌具有抗炎和保護黏膜的特性，其抗炎作用的部分原因是分泌的代謝物阻斷NF-κB活化和IL-8分泌。在腸道中，腸道菌群通過消化碳水化合物產(chǎn)生短鏈脂肪酸（short-chain fatty acid，SCFA），如乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽等，并將這些脂肪酸作為腸上皮細胞的能量來源，這個過程是維持腸壁屏障完整性所必需的。其中，丁酸鹽通過調(diào)節(jié)緊密連接蛋白和黏蛋白的表達有助于維持腸道屏障的完整性，而產(chǎn)生丁酸鹽的腸道菌種之一便是普氏糞桿菌。因此，普氏糞桿菌可通過保護黏膜來阻止細菌及其代謝產(chǎn)物由門靜脈進入肝。
2、乳酸菌
乳酸菌可通過抑制有害細菌的生成和保護腸道屏障功能減緩肝纖維化。研究發(fā)現(xiàn)，慢性肝病腸道微生物群顯示出變形桿菌和梭桿菌屬增加，擬桿菌屬和乳桿菌屬種類減少的現(xiàn)象。肝硬化時，拉氏菌科（Lachnospiraceae）和乳桿菌科減少，而腸桿菌科、產(chǎn)堿桿菌科和梭桿菌科顯著增加。乳酸菌有助于產(chǎn)生細菌素，如抗生素可抑制腸桿菌科的病原體，如沙門菌（Salmonella）或志賀菌（Shigella），且乳酸菌的過氧化物酶系統(tǒng)對其他細菌具有抑制作用，進而可以減少由腸道進入肝的細菌，減緩肝纖維化的進程。另外，乳酸菌通過黏附在腸上皮細胞上，可保護腸上皮細胞免受病原性和侵襲性細菌的侵害，且它們的發(fā)酵產(chǎn)物包括 SCFA，如乳酸、丙酸或丁酸等可作為營養(yǎng)提供給上皮細胞，進而保護腸道屏障功能。
3、雙歧桿菌
與健康人群相比，肝硬化患者雙歧桿菌豐度顯著下降，HBV 感染可引起免疫級聯(lián)反應(yīng)，誘導(dǎo) T 淋巴細胞、肝細胞/膽管上皮細胞釋放大量可溶性細胞間黏附因子-1損傷肝細胞，增加膠原合成，進而引發(fā)肝纖維化。雙歧桿菌可抑制致病菌繁衍，平衡腸道菌群，促進機體對營養(yǎng)物質(zhì)的吸收，增強免疫功能，進而發(fā)揮調(diào)控免疫應(yīng)答的作用。雙歧桿菌具有抗炎作用，可有效抑制可溶性細胞間黏附因子-1細胞因子釋放和膠原纖維合成，增強降解能力，控制肝纖維化發(fā)展進程。在肝臟疾病小鼠中雙歧桿菌豐度較低，同時伴隨肝臟脂肪堆積、血脂異常、炎性細胞因子、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和纖維化程度較重，表明雙歧桿菌降低與肝纖維化產(chǎn)生相關(guān)。雙歧桿菌豐度降低可增加脂質(zhì)代謝紊亂及炎癥反應(yīng)，并進一步提高 TNF-α、IL-1β及脂多糖水平增加腸道功能障礙及肝功能損害，而參與肝纖維化的進展。研究表明，肝纖維化大鼠中雙歧桿菌豐度降低，且肝細胞凋亡增加，BCL-2基因表達降低，Bax表達降低，而采用雙歧桿菌相關(guān)制劑后可顯著改善這個現(xiàn)象，并通過調(diào)節(jié) Bcl-2/Bax而抑制肝細胞調(diào)亡，控制肝纖維化進展。
4、雷氏普魯威登斯菌
膽堿是一種必需營養(yǎng)素，對肝功能、大腦發(fā)育、神經(jīng)功能、肌肉運動和維持健康代謝非常重要。人體可將膽堿加工成磷脂酰膽堿（卵磷脂），有助于從肝排出極低密度脂蛋白（very low density lipo?protein，VLDL）顆粒，防止甘油三酯在肝積聚（肝脂肪變性），進而防止肝損傷以及非酒精性脂肪肝和肝腫瘤的發(fā)生。此外，一些腸道細菌可以將膽堿轉(zhuǎn)化為三甲胺（trimethlamine，TMA），通過門靜脈循環(huán)轉(zhuǎn)移到肝，進而轉(zhuǎn)化為三甲胺 N-氧化物（trimethyl?amine N-oxide，TMAO）。隨著 TMAO 體循環(huán)的增加，機體產(chǎn)生磷脂酰膽堿的水平降低，甘油三酯在肝內(nèi)大量聚積導(dǎo)致肝損傷，進而引起肝纖維化的發(fā)生。因此，TMA 的產(chǎn)生與肝纖維化密切相關(guān)，而雷氏普魯威登斯菌則是膽堿消耗和 TMA 產(chǎn)量最高的菌群之一，所以雷氏普魯威登斯菌可以通過大量產(chǎn)生TMA導(dǎo)致肝纖維化并加速其發(fā)展進程。
5、大腸桿菌
大腸桿菌可通過產(chǎn)生酒精和增加酒精代謝產(chǎn)物乙醛促進肝纖維化的形成與發(fā)展。在厭氧條件下，大腸桿菌進行混合酸發(fā)酵，其主要產(chǎn)物是乙醇。由基于兒童 非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steato?hepatitis，NASH）患者的研究結(jié)果推測，結(jié)腸微生物群的代謝產(chǎn)物可能是NASH 患者血液酒精濃度升高的主要原因，并提出 NASH 發(fā)病的一種新機制：富含產(chǎn)酒精細菌（如大腸桿菌）的腸道微生物群持續(xù)產(chǎn)生比健康微生物群更多的酒精，酒精的誘變作用可導(dǎo)致ROS的生成增加，進而導(dǎo)致肝炎的發(fā)生。另外，非酒精性肝病和酒精性肝病都表現(xiàn)出乙醇及其代謝物乙醛和乙酸水平的增加。其中，乙醛與削弱腸道緊密連接、破壞腸道屏障有關(guān)，也與腸道中抗菌肽的表達下調(diào)有關(guān)。通過乙醛對腸道的作用，更多的細菌及其產(chǎn)物由腸道進入肝，引發(fā)炎癥和適應(yīng)性免疫反應(yīng)，進而導(dǎo)致肝纖維化的發(fā)生。
6、幽門螺桿菌
幽門螺桿菌是一種普遍存在于人體胃部的致病菌，在肝臟疾病的進展、發(fā)病機制和免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)中具有關(guān)鍵作用。多項證據(jù)表明幽門螺桿菌在胃十二指腸外疾病尤其是肝臟相關(guān)疾病中的作用。幽門螺桿菌感染可導(dǎo)致易感個體患上肝炎、結(jié)腸炎和肝癌。將幽門螺桿菌感染列入原發(fā)性膽汁性膽管炎的病因名單，證據(jù)表明幽門螺桿菌感染通過誘導(dǎo)全身炎癥介質(zhì)的合成和增加腸道通透性，與肝臟炎癥、纖維化和壞死有關(guān)。除了這些后果之外，細菌通過膽道移位也會導(dǎo)致直接的肝臟損傷，誘發(fā)甚至引發(fā)致癌過程。有研究觀察幽門螺桿菌分離的細菌外膜囊泡對肝星狀細胞激活和肝纖維化標志物表達的影響，發(fā)現(xiàn)用幽門螺桿菌衍生的細菌外膜囊泡處理肝星狀細胞顯著增加了纖維化標志物的表達。研究表明，幽門螺桿菌感染可能通過影響氧化應(yīng)激狀態(tài)、免疫交叉反應(yīng)調(diào)節(jié)血脂水平、改變腸道菌群等多重機制參與肝病的病理過程。幽門螺桿菌感染肝病的患者瘦素較低，TNF-α水平較高，會影響胰腺B細胞并減少胰島素分泌，增加肝胰島素抵抗，進一步增加肝臟纖維化的發(fā)生。另有研究表明幽門螺桿菌感染為肝病患者肝纖維化形成的獨立危險因素，提示幽門螺桿菌感染與肝纖維化密切相關(guān)，幽門螺桿菌感染通過誘發(fā)和加重全身炎癥和免疫反應(yīng)，引發(fā)全身脂類物質(zhì)代謝紊亂和血管內(nèi)皮功能障礙，從而促進肝纖維化形成。
參考資料
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[2] 鄭博文,王佳慧,羅淑娟,等.腸道菌群豐度和多樣性對肝纖維化的加速或延緩作用及特殊菌群的防治研究進展[J].中國藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志,2022,36(03):217-224.
作者簡介：小泥沙，食品科技工作者，食品科學(xué)碩士，現(xiàn)就職于國內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事營養(yǎng)食品的開發(fā)與研究。
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