11月18日，美國食品藥品監(jiān)督管理局正式批準(zhǔn)Arrowhead公司研發(fā)的普樂司蘭鈉注射液上市，作為全球首 個靶向載脂蛋白C-Ⅲ（APOC3）的小干擾RNA藥物，用于治療成人家族性乳糜微粒血癥綜合征（FCS）。這一突破性療法的問世，標(biāo)志著嚴(yán)重高甘油三酯血癥治療進(jìn)入了精準(zhǔn)靶向時代，為長期面臨急性胰腺炎威脅的罕見病患者帶來了新的希望。
普樂司蘭鈉的創(chuàng)新之處在于其獨特的作用機制和優(yōu)越的給藥方案。作為首 個且唯一獲得FDA批準(zhǔn)的靶向APOC3的siRNA藥物，該藥僅需每3個月進(jìn)行一次皮下注射即可實現(xiàn)持久且穩(wěn)定的疾病管理。這種革命性的治療模式不僅提升了療效，更顯著改善了患者的治療體驗和依從性。
圖1. 普樂司蘭鈉獲FDA批準(zhǔn)用于FCS適應(yīng)癥，來源：FDA官網(wǎng)
關(guān)于罕見病FCS
家族性乳糜微粒血癥綜合征（familial chylomicronemia syndrome，F(xiàn)CS）是一種極為罕見的常染色體隱性遺傳病，以空腹血漿甘油三酯水平極度升高為主要臨床特征。該疾病由于脂蛋白脂肪酶或其他相關(guān)因子的基因變異，導(dǎo)致富含甘油三酯的脂蛋白代謝障礙，即使經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)降脂治療，患者甘油三酯水平仍持續(xù)高于10 mmol/L。
這種嚴(yán)重的代謝異常使得患者終身面臨反復(fù)發(fā)作急性胰腺炎的風(fēng)險。研究數(shù)據(jù)顯示，F(xiàn)CS患者中有50%-75.8%具有急性胰腺炎病史，且與其他原因引起的胰腺炎相比，F(xiàn)CS引發(fā)的急性胰腺炎更易導(dǎo)致嚴(yán)重的臨床后果，發(fā)生器官衰竭、慢性胰腺炎及胰腺壞死的風(fēng)險尤為突出。
傳統(tǒng)的降脂治療方案對FCS患者效果有限，貝特類、魚油等藥物僅能將甘油三酯水平降低25%-50%，且無法特異性降低急性胰腺炎發(fā)生風(fēng)險?；颊唛L期籠罩在疾病復(fù)發(fā)的陰影下，存在巨大的未滿足臨床需求，迫切需要更加有效的靶向治療手段。
關(guān)于普樂司蘭鈉
普樂司蘭鈉作為一種小干擾RNA藥物，通過精準(zhǔn)干預(yù)脂質(zhì)代謝中的關(guān)鍵靶點APOC3發(fā)揮作用。APOC3是甘油三酯代謝的核心調(diào)節(jié)因子，通過直接抑制脂蛋白脂肪酶活性阻斷富含甘油三酯的脂蛋白分解過程，同時通過非LPL依賴途徑抑制受體介導(dǎo)的TRL殘粒攝取及肝臟清除。
該藥物通過RNA干擾技術(shù)特異性沉默APOC3 mRNA的表達(dá)，從源頭上減少APOC3的產(chǎn)生與分泌。這種作用機制使得藥物能夠同時通過LPL依賴及非依賴途徑有效降低甘油三酯水平，實現(xiàn)對疾病的根本性治療。
與傳統(tǒng)的小分子藥物和抗體藥物相比，siRNA藥物具有作用持續(xù)時間長、給藥頻率低的優(yōu)勢。普樂司蘭鈉每3個月一次的給藥方案，為需要終身治療的慢性病患者提供了極大的便利，有助于顯著提高治療依從性。藥物的持久作用機制確保在整個給藥間隔期間維持穩(wěn)定的血藥濃度，避免了傳統(tǒng)藥物存在的峰谷效應(yīng)，為患者提供更加平穩(wěn)的疾病控制。
關(guān)鍵臨床研究
普樂司蘭鈉的獲批基于全球多中心、Ⅲ期、隨機、雙盲臨床研究PALISADE的積極結(jié)果。該研究納入75例持續(xù)性乳糜微粒血癥患者，分別接受每三個月一次皮下注射25mg、50mg普樂司蘭鈉或安慰劑治療，持續(xù)12個月。
研究結(jié)果顯示，治療10個月時，25mg和50mg治療組患者空腹甘油三酯水平相對于基線的中位數(shù)降幅分別達(dá)到80%和78%，顯著高于安慰劑組的17%。更為重要的是，藥物在治療第1個月即可觀察到空腹甘油三酯水平顯著下降，并在12個月的盲法治療階段維持穩(wěn)定。
在降低急性胰腺炎風(fēng)險方面，普樂司蘭鈉表現(xiàn)出色。研究顯示，藥物顯著降低急性胰腺炎發(fā)生風(fēng)險，普樂司蘭鈉組僅有4%的患者出現(xiàn)新發(fā)急性胰腺炎，而安慰劑組這一比例高達(dá)20%。這一數(shù)據(jù)對于長期面臨急性胰腺炎威脅的FCS患者具有至關(guān)重要的臨床意義。
生物標(biāo)志物分析顯示，治療10個月時，25mg和50mg治療組患者APOC3水平相對于基線分別降低93%和96%，證實了藥物在靶點層面的有效作用。
在安全性方面，普樂司蘭鈉表現(xiàn)出良好的耐受性。與安慰劑相比，25mg和50mg劑量組的不良事件發(fā)生率相當(dāng)，嚴(yán)重不良事件少見，未出現(xiàn)死亡病例或涉及超敏反應(yīng)、過敏性休克的不良事件。這一安全性特征為藥物的長期應(yīng)用提供了保障。
市場競爭格局與研發(fā)進(jìn)展
在當(dāng)前的重度高甘油三酯血癥治療領(lǐng)域，傳統(tǒng)降脂藥物存在明顯的局限性。貝特類藥物、他汀類藥物以及魚油制劑對FCS患者的療效有限，且需要每日服藥，患者依從性較差。普樂司蘭鈉的上市填補了這一領(lǐng)域的治療空白，建立了新的治療標(biāo)準(zhǔn)。
從技術(shù)平臺角度看，RNAi療法在代謝性疾病領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大潛力。隨著遞送技術(shù)的進(jìn)步和靶點選擇的優(yōu)化，RNAi藥物正在成為治療慢性疾病的重要方向。普樂司蘭鈉的成功為同類藥物的開發(fā)提供了重要借鑒。
在商業(yè)布局方面，賽諾菲已通過資產(chǎn)購買協(xié)議獲得普樂司蘭鈉在大中華區(qū)的開發(fā)與商業(yè)化權(quán)利。這一戰(zhàn)略合作體現(xiàn)了國際制藥巨頭對RNAi療法市場潛力的認(rèn)可，也為藥物在全球范圍內(nèi)的商業(yè)化奠定了基礎(chǔ)。
除了FCS適應(yīng)癥，普樂司蘭鈉正在拓展其他血脂相關(guān)適應(yīng)癥。針對嚴(yán)重高甘油三酯血癥的SHASTA II/III期研究以及針對混合型高脂血癥的MUIR II/III期臨床試驗正在進(jìn)行中，已公布的結(jié)果提示其在多種血脂異?；颊咧芯邆渲委煗摿?。
在中國市場的進(jìn)展與前景
2025年8月1日，賽諾菲與Arrowhead的子公司維亞臻簽署資產(chǎn)購買協(xié)議，獲得普樂司蘭鈉在大中華區(qū)的開發(fā)與商業(yè)化權(quán)利。根據(jù)協(xié)議，維亞臻將獲得1.3億美元預(yù)付款，并有資格在普樂司蘭鈉于中國大陸獲批不同適應(yīng)癥后獲得最高2.65億美元的里程碑付款。Arrowhead還將享有該藥在大中華區(qū)凈銷售額的特許權(quán)使用費。維亞臻已完成針對FCS患者的III期臨床試驗，該試驗成功達(dá)到主要終點及所有關(guān)鍵次要終點?；谶@一結(jié)果，公司已向國家藥品監(jiān)督管理局提交了普樂司蘭鈉的上市申請，并已于2025年1月26日獲得受理。
值得注意的是，普樂司蘭鈉在中國已被授予突破性療法認(rèn)定和優(yōu)先審評資格，這有望加速其在中國市場的審批進(jìn)程。隨著中國罕見病診療體系的不斷完善和創(chuàng)新藥審評審批制度的優(yōu)化，該藥物有望盡快惠及中國FCS患者。
從市場潛力看，中國作為人口大國，F(xiàn)CS患者群體雖然絕 對數(shù)量不多，但治療需求迫切。傳統(tǒng)治療手段的局限性使得這一領(lǐng)域存在明顯的未滿足需求，為創(chuàng)新療法提供了廣闊的市場空間。
結(jié) 語
普樂司蘭鈉的FDA批準(zhǔn)是RNAi療法發(fā)展歷程中的重要里程碑，標(biāo)志著代謝性疾病治療進(jìn)入了新時代。作為全球首 個靶向APOC3的siRNA藥物，其創(chuàng)新作用機制和卓越臨床療效為家族性乳糜微粒血癥綜合征患者提供了前所未有的治療選擇。
我們期待這一創(chuàng)新療法能夠盡快惠及全球患者，特別是為中國FCS患者帶來新的希望。隨著普樂司蘭鈉在更廣泛適應(yīng)癥中的探索和臨床應(yīng)用經(jīng)驗的積累，相信這一突破性療法將在代謝性疾病領(lǐng)域發(fā)揮更加重要的作用。
參考資料：
1. FDA官網(wǎng)
2. Arrowhead官網(wǎng)
3. 謝坤,伍莎,唐熠達(dá),等.中國家族性高乳糜微粒血癥患者的臨床特征及診斷標(biāo)準(zhǔn)探索[J].中國循環(huán)雜志, 2024, 39(12): 1199-1205.
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