近期，口服選擇性雌激素受體降解劑（SERD）領域在短短兩年內(nèi)再迎重大突破 ——禮來公司研發(fā)的 Inluriyo（通用名：imlunestrant）正式獲得美國 FDA 批準，用于治療既往至少接受過一線內(nèi)分泌治療后疾病進展、且攜帶 ESR1 突變的雌激素受體陽性（ER+）/ 人表皮生長因子受體 2 陰性（HER2-）晚期或轉移性乳腺癌成人患者。這一進展距離全球首 款口服 SERD 藥物的問世僅隔一年，標志著該領域從研發(fā)僵局邁入多藥可選的新階段，也為內(nèi)分泌耐藥患者帶來了更多治療希望。

2023 年，全球首 款口服 SERD 藥物艾拉司群（Elacestrant，商品名：Orserdu）的上市，打破了口服 SERD 領域數(shù)十年研發(fā)屢屢受挫的困境；而此次 Inluriyo 的獲批，作為第二款成功上市的口服 SERD，進一步拓寬了因 ESR1 突變導致內(nèi)分泌耐藥患者的治療選擇。不過，無論是艾拉司群還是 Inluriyo，均存在一定臨床局限性，口服 SERD 的臨床價值仍需在后續(xù)實踐中持續(xù)驗證，行業(yè)新老玩家的競爭剛剛拉開帷幕。

01 從注射時代邁向口服治療新篇

乳腺癌至今仍是全球女性癌癥相關死亡的首要誘因，全球每年新確診病例約 230 萬，死亡人數(shù)超 67 萬。其中，雌激素受體陽性（ER+）/ 人表皮生長因子受體 2 陰性（HER2-）亞型占比高達 60%~75%，是乳腺癌臨床治療中最主要的類型。在中國，2022 年乳腺癌新發(fā)病例約 36 萬，在女性新發(fā)癌癥中占比顯著，疾病負擔同樣沉重。

圖1：乳腺癌中的雌激素通路（參考資料1）

當前，針對 ER+/HER2 - 乳腺癌的治療體系已形成以芳香酶抑制劑（AI）、雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERM）、卵巢功能抑制劑及 CDK4/6 抑制劑為主的聯(lián)合方案，但疾病的生物學復雜性始終帶來治療挑戰(zhàn)。約 40%-50% 的患者會出現(xiàn)內(nèi)分泌治療耐藥，尤其是接受過 CDK4/6 抑制劑治療的人群，疾病進展風險顯著升高，且伴隨 ESR1 突變比例上升（晚期患者中該突變比例可達 30%）——這類突變會導致傳統(tǒng)內(nèi)分泌藥物療效驟降，成為臨床治療中亟待突破的瓶頸。

選擇性雌激素受體降解劑（SERD）的出現(xiàn)，為破解耐藥難題提供了新方向。與僅能抑制雌激素活性的調(diào)節(jié)劑不同，SERD 通過雙重機制發(fā)揮作用：一方面以高親和力結合 ERα（雌激素受體 α），阻斷腫瘤生長相關的信號傳導；另一方面誘導 ERα 泛素化，使其經(jīng)蛋白酶體降解清除，從源頭切斷腫瘤生長信號，理論上對野生型及突變型 ER 均有效。

2002 年，阿斯利康研發(fā)的氟維司群（Faslodex）正式亮相，成為全球首 款 SERD 藥物。在隨后二十余年的臨床實踐中，氟維司群奠定了其在 ER+/HER2-乳腺癌治療中的基石地位，2018 年銷售額峰值達 10.28 億美元。盡管SERD 的降解+抑制雙重機制為乳腺癌治療提供了破局思路，但口服劑型的研發(fā)曾陷入二十年停滯。2002 年上市的注射劑氟維司群雖穩(wěn)居基石地位，卻因生物利用度低、患者依從性差等缺陷，催生了全球藥企對口服 SERD 的研發(fā)狂熱。

一時間全球多家跨國巨頭對口服SERD進行了激烈角逐，但無一例外均折戟沉沙。賽諾菲的 Amcenestrant 便是典型案例，在其單藥治療的II期 AMEERA-3 研究中，針對 CDK4/6 抑制劑經(jīng)治患者的mPFS僅 3.6 個月，與傳統(tǒng)治療無顯著差異；而其聯(lián)用帕博西尼的 III 期 AMEERA-5 研究，更因中期分析顯示無效而提前終止，最終導致賽諾菲徹底退出口服 SERD 領域。此外，阿斯利康早期的口服 SERD 候選藥物因降解活性不足止步研發(fā)，羅氏等行業(yè)巨頭的相關項目也多次陷入停滯，這些挫折均暴露了口服 SERD 在分子優(yōu)化上的巨大技術挑戰(zhàn)。

02 全球破局和國內(nèi)突圍

這一局面由美納里尼率先打破僵局，其研發(fā)的 elacestrant（艾拉司群）于 2023 年 1 月獲 FDA 批準，成為全球首 款獲批的口服 SERD，同年9月再獲歐洲EMA批準，用于經(jīng)≥1 次內(nèi)分泌治療且攜帶 ESR1 突變的 HR+/HER2 - 乳腺癌患者。關鍵 III期EMERALD試驗數(shù)據(jù)顯示，與標準內(nèi)分泌治療相比，elacestrant 治療組所有患者12個月 PFS 率達 22.3%（對照組 9.4%），ESR1 突變患者更提升至 26.8%（對照組 8.2%）；事后亞組分析更顯示，既往 CDK4/6 抑制劑治療≥12個月的 ESR1 突變患者，接受elacestrant治療的 mPFS 達 8.6 個月，較對照組 1.9 個月降低 59% 疾病進展風險。

2023 年 11 月，賽生藥業(yè)與美納里尼簽訂獨家協(xié)議，負責 elacestrant 在中國的開發(fā)與商業(yè)化，2025 年 5 月已啟動中國 III 期橋接試驗，針對既往 1-2 線內(nèi)分泌治療失敗的 ESR1 突變患者，驗證中國人群療效。

禮來緊隨其后，其口服 SERD imlunestrant（Inluriyo）于2025 年9月25日獲 FDA 批準，用于 ER+/HER2–/ESR1突變晚期或轉移性乳腺癌患者，這些患者在至少一線內(nèi)分泌治療后疾病進展.獲批基于 III 期 EMBER-3 試驗數(shù)據(jù)，在256例攜帶 ESR1 突變的患者中，imlunestrant 單藥治療 mPFS 達 5.5 個月，顯著優(yōu)于標準內(nèi)分泌治療的3.8個月（HR=0.62，p<0.001），ORR 也提升至14%（對照組 8%）。

更值得關注的是聯(lián)合療法數(shù)據(jù)，imlunestrant 聯(lián)合 CDK4/6 抑制劑阿貝西利的 mPFS 達 9.4 個月，遠超單藥的 5.5 個月，且在 ESR1 突變狀態(tài)、PI3K 通路突變狀態(tài)及既往 CDK4/6 抑制劑經(jīng)治患者中，獲益均一致。目前禮來還在推進 III 期 EMBER-4 試驗，探索imlunestrant在早期乳腺癌中的應用，全球招募約 8000名患者。

羅氏也取得關鍵進展，其口服 SERD giredestrant 的III期 evERA 研究于 2025 年 9 月 25 日公布積極結果，成為首 個在全口服 SERD 聯(lián)合方案與標準聯(lián)合治療頭對頭 III 期試驗中獲陽性結果的藥物。該研究針對既往接受過 CDK4/6 抑制劑與內(nèi)分泌治療的 ER+/HER2 - 局部晚期或轉移性乳腺癌患者，評估 giredestrant 聯(lián)合依維莫司與標準治療聯(lián)合依維莫司的療效，結果顯示在 ITT 全人群及 ESR1 突變?nèi)巳褐?，均實現(xiàn)具有統(tǒng)計學意義和臨床價值的 PFS 改善，安全性與已知特征一致，未觀察到新安全信號。目前 giredestrant 還在五項 III 期試驗中探索不同場景，包括一線治療、輔助治療等。

阿斯利康的camizestrant則在一線聯(lián)合治療中展現(xiàn)優(yōu)勢，其 III 期 SERENA-6 試驗針對既往接受至少 6 個月 AI+CDK4/6 抑制劑一線治療的患者，檢測 ESR1 突變后以 1:1 分配至 camizestrant+CDK4/6 抑制劑組或繼續(xù) AI+CDK4/6 抑制劑組。中期分析（中位隨訪 12.6 個月）顯示，157 例接受camizestrant治療的患者mPFS達16.0個月，顯著優(yōu)于158 例AI組的9.2個月（HR=0.44，p<0.0001）；患者報告的總體健康狀況惡化中位時間也更長（21.0 個月 vs 6.4 個月），安全性方面，camizestrant 組因不良事件停藥率僅 1.3%（AI 組 1.9%）。此外，阿斯利康還在推進 III 期 SERENA-4 試驗，評估 camizestrant + 哌柏西利與阿那曲唑 + 哌柏西利的一線療效，以及 CAMBRIA-1/2 試驗探索早期乳腺癌輔助治療場景。

圖2：口服SERD藥物臨床試驗數(shù)據(jù)對比（參考資料2） 

國內(nèi)自研企業(yè)也加速追趕，恒瑞醫(yī)藥的 HRS-8080 已進入 III 期臨床，這是一款自主研發(fā)的小分子口服 SERD，I 期臨床中兩名多線治療失敗的ESR1突變患者，分別實現(xiàn) 25 個月和 12 個月的持續(xù)緩解，目前正開展與氟維司群的頭對頭試驗，挑戰(zhàn)傳統(tǒng)標準治療。

益方生物的 taragarestrant（D-0502）是國內(nèi)首 個進入二線注冊 III 期的口服 SERD，目前正在開展 D0502-303 注冊性試驗，擬納入 640 名受試者。2023 年 SABCS 大會公布的 Ib 期數(shù)據(jù)顯示，在 51 例可評估患者中，臨床受益率（CBR）達 47.1%，ORR 為 15.7%；在與氟維司群 CONFIRM 研究相似的患者群體中（內(nèi)分泌輔助治療后復發(fā)或一線內(nèi)分泌治療進展），mPFS 達 7.4 個月；安全性方面，95% 患者發(fā)生治療相關不良事件（TRAE），但多為 1-2 級，無 4/5 級 TRAE，嚴重不良事件發(fā)生率僅 6.7%。 

先聲藥業(yè)的 SIM0270 則主打差異化優(yōu)勢，作為新一代口服 SERD，其臨床前研究顯示具有高血腦屏障通透性，動物試驗中腦血比（腦部與血液藥物濃度比）較同類化合物高 4~10 倍，可針對性解決乳腺癌腦轉移治療難題。2024 年底，先聲啟動III期SIMRISE試驗，計劃在中國50個研究中心入組460名CDK4/6抑制劑經(jīng)治患者，評估SIM0270聯(lián)合依維莫司的療效，主要終點為盲法獨立審查委員會評估的 PFS；2025年ASCO大會公布的 Ib 期數(shù)據(jù)也顯示，該藥聯(lián)合哌柏西利治療的 ORR 達 41.5%，CBR 82.5%，ESR1 突變患者 ORR 更是高達 87.5%，安全性方面，77.3% 患者出現(xiàn)竇性心動過緩，但 85.3% 為 1 級無癥狀，無需調(diào)整劑量。

03 技術博弈：耐藥破解與市場格局的未來演進

盡管上述口服SERD在臨床上已經(jīng)取得了巨大進展，但仍面臨一些亟待探索的關鍵問題，例如其療效存在明顯的異質(zhì)性，約 30%-50%的患者在首次腫瘤評估時就出現(xiàn)疾病進展，目前研究推測這可能與患者自身存在的內(nèi)分泌耐藥、腫瘤細胞激活替代致癌信號通路（如 RAS/MAPK、PI3K/AKT/mTOR 通路）或兩者共同作用有關，但具體機制仍需進一步明確。

同時，關于口服 SERDs 療效的適用范圍，即其活性是僅局限于 ESR1m 腫瘤，還是源于相較于現(xiàn)有獲批藥物更強的抗內(nèi)分泌效力，這一問題也需要通過更多前瞻性臨床試驗來驗證。

未來，口服 SERDs 的研究重點將集中在多個方向：

一是進一步開展 III 期臨床試驗，驗證其在早期乳腺癌輔助治療、新輔助治療等更多治療場景中的長期獲益，例如探索其在中高危復發(fā)風險患者中的輔助治療價值，以及在術前新輔助治療中對腫瘤增殖的抑制效果和對后續(xù)標準治療敏感性的提升作用；

二是優(yōu)化聯(lián)合治療策略，基于現(xiàn)有研究中口服 SERDs 與CDK4/6i、PI3K 抑制劑、mTOR 抑制劑等藥物聯(lián)合使用展現(xiàn)出的協(xié)同或抑制效應，進一步探索更有效的聯(lián)合方案，尤其是針對存在替代通路激活的耐藥患者，通過聯(lián)合靶向這些通路的藥物來改善治療效果；

圖3：PROTAC在乳腺癌治療的作用機制

三是持續(xù)研發(fā)新型 ER 靶向藥物，如蛋白降解劑（PROTACs）、選擇性雌激素受體共價拮抗劑（SERCA）、完全雌激素受體拮抗劑（CERANs）等，這些藥物通過不同機制作用于 ER 通路，部分已在早期臨床試驗中顯示出針對 ESR1m 腫瘤的活性和良好的安全性，有望與口服 SERD形成互補，為 ER+乳腺癌患者提供更多治療選擇；

四是深入挖掘療效預測與耐藥相關生物標志物，通過多組學分析、動態(tài)監(jiān)測循環(huán)腫瘤 DNA（ctDNA）等技術，明確不同患者對口服SERDs響應差異的分子機制，從而指導臨床制定個體化的治療方案，進一步提升治療效果，推動 ER+乳腺癌治療向更精準、更高效的方向發(fā)展。

參考資料：

1. Oral SERD, a Novel Endocrine Therapy for Estrogen Receptor-Positive Breast Cancer,  Cancers 2024, 16, 619.

2. New Oral Selective Estrogen Receptor Degraders Redefine Management of Estrogen  Receptor–Positive Breast Cancer, Annu. Rev. Med. 2025. 76:243–55

3. 華創(chuàng)證券，禮來口服SERD imlunestrant獲FDA批準上市;

4. ESMO: Roche wants oral SERD to benefit 'all comers,' unveils phase 3 breast cancer data

5. Proteolysis Targeting Chimeras (PROTACs) in Breast Cancer Therapy,  ChemMedChem 2024, 19, e202400267.