保障生物制劑質量與患者安全是醫(yī)藥行業(yè)的核心使命，一次性袋體作為生物制劑生產(chǎn)中關鍵的儲存與轉運容器，其完整性直接決定了藥液是否會受到微生物污染、內容物泄漏或外界雜質侵入。本文將從一次性袋體完整性測試的技術開發(fā)、應用場景及未來趨勢三方面展開，深入解析不同測試方法的原理、優(yōu)勢與適用場景，結合具體案例說明其在單抗、疫苗、細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)中的實踐價值，并探討技術發(fā)展方向，為行業(yè)提供兼具專業(yè)性與實用性的參考。
一、一次性袋體完整性測試的技術開發(fā)
一次性袋體的完整性測試需兼顧高靈敏度與非破壞性，既要精準識別微小缺陷，又要避免損傷袋體及內部藥液。目前主流測試技術已形成物理檢測與微生物檢測兩大體系，各技術路線在原理設計與性能優(yōu)化上持續(xù)突破，以適配不同規(guī)格、不同材質的一次性袋體需求。
1.1 物理類測試技術：精準量化，高效便捷
物理類測試技術通過檢測袋體與外界環(huán)境的物理參數(shù)差異（如壓力、真空度、氣體濃度）判斷完整性，具有檢測速度快、結果可量化的優(yōu)勢，是當前工業(yè)生產(chǎn)中的主流選擇。
壓力衰減法：通過向袋體內充入特定壓力的潔凈氣體（通常為氮氣），關閉氣源后持續(xù)監(jiān)測壓力變化。若袋體存在漏點，壓力會隨氣體泄漏逐漸下降，當壓力衰減值超過預設閾值時，判定為不合格。該技術的核心突破在于“動態(tài)壓力補償算法”的開發(fā)——傳統(tǒng)方法易受環(huán)境溫度、袋體彈性形變影響導致誤判，而新型測試設備通過內置溫度傳感器實時采集環(huán)境數(shù)據(jù)，自動補償溫度變化對壓力的干擾，將檢測靈敏度提升至0.1μm級漏點，同時將單次檢測時間縮短至30秒以內，適配大規(guī)模生產(chǎn)線的高效檢測需求。
真空衰減法：與壓力衰減法原理相反，該技術將袋體置于密封測試腔中，對腔體內抽真空形成負壓環(huán)境。若袋體存在漏點，腔體內的壓力會因袋內氣體泄漏而上升，通過監(jiān)測壓力變化曲線判斷完整性。針對柔性袋體易變形的問題，研發(fā)人員優(yōu)化了測試腔結構，采用“柔性貼合式腔體”設計，使腔壁與袋體表面緊密貼合，減少腔體內死體積，大幅提升了小體積袋體（如100mL以下）的檢測準確性，目前已廣泛應用于細胞治療產(chǎn)品的凍存袋檢測。
氫泄漏測試法：以高純度氫氣（通常為5%氫氣與95%氮氣的混合氣體）作為示蹤氣體，向袋體內充入后，使用高靈敏度氫傳感器在袋體外部掃描。若存在漏點，氫氣會泄漏至外部并被傳感器捕獲，通過傳感器信號強度定位漏點位置并量化泄漏速率。該技術的關鍵創(chuàng)新在于“激光輔助氫檢測模塊”的應用，將傳感器的檢測下限降至1×10?? mL/s，即使是肉眼不可見的微小漏點也能精準識別，尤其適用于對密封性要求極高的生物反應器袋體、配液袋檢測，可有效避免因袋體泄漏導致的發(fā)酵過程污染。
1.2 微生物類測試技術：模擬實戰(zhàn)，驗證實效
微生物類測試技術通過模擬實際生產(chǎn)中的污染場景，檢測袋體是否能阻擋微生物侵入，更貼近實際應用風險，常用于關鍵工藝節(jié)點的驗證性測試。
微生物挑戰(zhàn)測試：將一次性袋體充滿無菌培養(yǎng)基，密封后將其浸泡在含有特定挑戰(zhàn)微生物（如缺陷假單胞菌、枯草芽孢桿菌孢子）的懸浮液中，在預設溫度（通常為20-30℃）下孵育7-14天。孵育結束后，取樣檢測袋內培養(yǎng)基是否有微生物生長，若無菌生長則判定袋體完整性合格。該方法的核心在于“挑戰(zhàn)微生物濃度的標準化”——行業(yè)內已形成共識，將挑戰(zhàn)微生物濃度設定為1×10? CFU/mL，既能確保測試的嚴苛性，又能避免因濃度過高導致的假陽性結果，目前已成為疫苗生產(chǎn)中一次性袋體的“放行必檢項目”。
無菌灌裝驗證測試：模擬實際生產(chǎn)中的藥液灌裝流程，使用一次性袋體進行無菌藥液灌裝，灌裝后密封并在規(guī)定條件下儲存。儲存期滿后，對袋內藥液進行無菌檢查，同時監(jiān)測袋體外觀是否有膨脹、泄漏痕跡。該技術的創(chuàng)新點在于“全過程模擬設計”，不僅檢測袋體本身的完整性，還能驗證灌裝過程中袋體密封性能是否受損（如熱封邊因灌裝壓力導致的微裂紋），為生產(chǎn)線的工藝優(yōu)化提供直接數(shù)據(jù)支持，廣泛應用于單抗藥物的原液儲存袋驗證。
二、一次性袋體完整性測試的案例應用
一次性袋體完整性測試已深度融入生物制劑生產(chǎn)的“儲存-轉運-灌裝”全流程，在不同品類產(chǎn)品中針對具體風險點提供定制化檢測方案，有效解決了生產(chǎn)中的實際痛點。
2.1 單抗藥物生產(chǎn)：守護高價值原液安全
單抗藥物原液生產(chǎn)成本高昂（每升原液價值可達數(shù)萬元），且對微生物污染極為敏感，一次性袋體的完整性直接決定原液是否報廢。某生物制藥企業(yè)在單抗原液儲存環(huán)節(jié)，采用“壓力衰減法+氫泄漏測試法”的雙重檢測方案：原液灌裝至200L一次性儲存袋后，先通過壓力衰減法進行100%在線檢測（檢測速度30秒/袋），篩選出壓力衰減超標的可疑袋體；再對可疑袋體采用氫泄漏測試法進行精準復檢，定位漏點并分析泄漏原因。該方案實施后，將原液因袋體泄漏導致的報廢率從0.8%降至0.1%以下，每年為企業(yè)減少經(jīng)濟損失超千萬元。同時，在原液轉運至制劑車間的過程中，企業(yè)還會對儲存袋進行真空衰減法復測，確保轉運過程中袋體未因震動、擠壓產(chǎn)生新的漏點，全方位保障原液安全。
2.2 疫苗生產(chǎn)：嚴控關鍵工藝污染風險
疫苗生產(chǎn)中，一次性袋體常用于病毒培養(yǎng)后的收獲液儲存、半成品配制，若袋體存在漏點，會導致收獲液被微生物污染，進而引發(fā)整批次疫苗報廢。北京某疫苗企業(yè)在流感疫苗生產(chǎn)中，針對收獲液儲存袋采用“微生物挑戰(zhàn)測試+無菌灌裝驗證測試”的組合方案：在新批次儲存袋投入使用前，抽取樣品進行微生物挑戰(zhàn)測試，驗證袋體的長期密封性能；在實際生產(chǎn)中，對每批灌裝后的儲存袋隨機抽取5%進行無菌灌裝驗證測試，監(jiān)測袋內收獲液的微生物指標。該方案有效降低了疫苗生產(chǎn)中的污染風險，使該企業(yè)流感疫苗的合格率連續(xù)3年保持在99.5%以上，遠高于行業(yè)平均水平。
2.3 細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)：保障個體化產(chǎn)品質量
細胞治療產(chǎn)品多為“一人一袋”的個體化生產(chǎn)模式，每袋產(chǎn)品直接用于患者治療，袋體完整性若出現(xiàn)問題，不僅導致治療失敗，還可能引發(fā)患者感染。上海某細胞治療企業(yè)在CAR-T細胞產(chǎn)品生產(chǎn)中，針對凍存袋采用“真空衰減法+外觀 inspection 結合”的檢測方案：細胞凍存前，使用真空衰減法檢測凍存袋的密封性（檢測靈敏度0.2μm）；凍存后復蘇前，通過高清攝像頭對凍存袋進行外觀 inspection，檢查是否有凍裂、密封邊破損等情況。同時，該企業(yè)還建立了“每袋產(chǎn)品檢測檔案”，記錄檢測時間、設備編號、檢測結果等信息，實現(xiàn)產(chǎn)品質量的全程追溯。該方案實施以來，該企業(yè)CAR-T細胞產(chǎn)品未發(fā)生一起因袋體完整性問題導致的治療事故，患者治療安全性得到有效保障。
三、一次性袋體完整性測試的未來趨勢
隨著生物制劑技術的發(fā)展（如基因治療、溶瘤病毒等新型產(chǎn)品涌現(xiàn)），一次性袋體的應用場景不斷拓展，完整性測試技術也將向“更高靈敏度、更智能化、更綠色化”方向演進，進一步筑牢生物制劑生產(chǎn)的安全防線。
3.1 靈敏度持續(xù)提升：適配新型制劑需求
基因治療產(chǎn)品（如AAV病毒載體）對微生物污染的耐受度極低，即使是0.05μm級的微小漏點也可能導致載體污染，這要求完整性測試技術向更高靈敏度突破。目前，科研人員正研發(fā)“量子點示蹤檢測技術”——將具有熒光特性的量子點（粒徑2-5nm）混入檢測氣體中，通過超高分辨率熒光顯微鏡捕捉量子點的泄漏軌跡，檢測靈敏度可提升至0.01μm級，預計未來3-5年內將應用于基因治療產(chǎn)品的一次性袋體檢測。
3.2 智能化與數(shù)字化融合：實現(xiàn)全流程追溯
未來，完整性測試設備將與工業(yè)互聯(lián)網(wǎng)深度融合，通過內置物聯(lián)網(wǎng)模塊實時上傳檢測數(shù)據(jù)至云端平臺。平臺可對數(shù)據(jù)進行實時分析，自動識別異常數(shù)據(jù)（如某批次袋體壓力衰減值突然升高），并推送預警信息至生產(chǎn)管理人員，實現(xiàn)風險的及時干預。同時，結合區(qū)塊鏈技術，檢測數(shù)據(jù)將形成不可篡改的“數(shù)字證書”，與產(chǎn)品的生產(chǎn)、運輸、使用等環(huán)節(jié)的數(shù)據(jù)關聯(lián)，實現(xiàn)從“袋體生產(chǎn)”到“患者使用”的全流程質量追溯，進一步提升產(chǎn)品質量的可控性。
3.3 綠色化檢測：降低環(huán)境影響
當前，部分測試技術（如氫泄漏測試法）需使用特定混合氣體，氣體排放可能對環(huán)境造成一定影響。未來，研發(fā)方向將聚焦于“無氣體消耗型檢測技術”，如基于太赫茲光譜的檢測技術——通過太赫茲波穿透袋體時的頻譜變化分析袋體是否存在漏點，無需使用任何氣體或化學試劑，且檢測過程無廢棄物產(chǎn)生，符合醫(yī)藥行業(yè)的綠色生產(chǎn)理念。目前，該技術已在實驗室階段取得突破，預計將在未來5年內實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化應用。
四、總結
一次性袋體完整性測試已從“生產(chǎn)輔助環(huán)節(jié)”升級為生物制劑質量控制的“核心關鍵環(huán)節(jié)”，其技術開發(fā)與應用實踐直接關系到生物制劑的安全性、有效性與經(jīng)濟性。無論是當前主流的壓力衰減法、真空衰減法，還是未來的量子點示蹤檢測技術，其核心目標始終是“零漏點”保障。隨著技術的不斷創(chuàng)新，一次性袋體完整性測試將更好地適配新型生物制劑的生產(chǎn)需求，為生物制藥行業(yè)的高質量發(fā)展提供堅實的技術支撐，最終守護患者用藥安全。
參考資料：
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[3] European Medicines Agency (EMA). Guideline on the Use of Single-Use Systems in the Manufacture of Biological Medicinal Products for Human Use. 2023. EMA/CHMP/BWP/448364/2022.
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