去年底，賽諾菲與梯瓦聯(lián)合宣布的一則臨床數(shù)據(jù)震動制藥界：其合作開發(fā)的TL1A單抗Duvakitug在IIb期試驗中，高劑量組47.8%的潰瘍性結(jié)腸炎（UC）患者達臨床緩解，克羅恩病（CD）內(nèi)鏡反應率同樣達到47.8%。
2025年9月22日，賽諾菲在Clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊了TL1A抗體Duvakitug的4項III期臨床試驗：
圖1. Duvakitug III期試驗觸發(fā)里程碑付款（來源：Teva官網(wǎng)）
一、TL1A靶點的獨特價值與Duvakitug的新穎設(shè)計
TL1A（腫瘤壞死因子樣配體1A）的獨特性始于其雙重調(diào)控機制。作為TNF超家族成員，它通過結(jié)合死亡受體3（DR3）激活NF-κB通路，釋放IL-6、TNF-α等炎癥因子，同時又可被誘餌受體DcR3結(jié)合從而調(diào)控免疫穩(wěn)態(tài)。這種“雙向開關(guān)”特性使其在炎癥性腸?。↖BD）、類風濕關(guān)節(jié)炎等疾病中扮演核心角色。UC患者腸道TL1A水平與疾病活動度直接相關(guān)，基因多態(tài)性更是疾病易感的重要標志。
圖2. TEV-574（即Duvakitug）的設(shè)計（來源：Teva官網(wǎng)）
與傳統(tǒng)靶點不同，TL1A兼具抗炎與抗纖維化潛力。臨床前模型顯示，阻斷TL1A可逆轉(zhuǎn)腸道黏膜損傷，這是TNF-α抑制劑等傳統(tǒng)藥物難以實現(xiàn)的突破。更關(guān)鍵的是，其信號通路與TNF-α、IL-23等存在交叉協(xié)同，為聯(lián)合治療提供天然優(yōu)勢，這也是藥企爭相布局的核心原因。
Duvakitug的新穎性恰是對這一靶點特性的精準把握。作為人源化IgG1-λ2單抗，它擁有獨特結(jié)合表位：在阻斷TL1A與DR3結(jié)合的同時，不影響其與DcR3的相互作用。這種選擇性設(shè)計既保證抗炎效力，又保留免疫調(diào)節(jié)窗口，為安全性奠定基礎(chǔ)。IIb期數(shù)據(jù)顯示，其治療相關(guān)不良事件（AE）發(fā)生率與安慰劑持平（均為50%），且在UC和CD患者中報告的所有AE發(fā)生率均低于5%。
臨床數(shù)據(jù)更印證了其設(shè)計優(yōu)勢。RELIEVE UCCD研究結(jié)果顯示，高劑量Duvakitug組中UC患者臨床緩解率經(jīng)安慰劑校正后為27.4%（p=0.003），CD患者內(nèi)鏡反應率經(jīng)安慰劑校正后為34.8%（p<0.001）。這一數(shù)據(jù)不僅顯著優(yōu)于同類TL1A單抗，更在CD適應癥上實現(xiàn)了突破。
二、群雄逐鹿TL1A靶點
面對TL1A的巨大潛力，全球藥企形成了“單抗筑基、雙抗突圍”的研發(fā)格局。默沙東與輝瑞率先搶占單抗賽道，其候選藥物均已進入III期，而賽諾菲通過合作與收購雙線布局，構(gòu)建起領(lǐng)先優(yōu)勢。
表1. MNC現(xiàn)有主要TL1A管線布局（來源：BioMice百奧動物公眾號）
單抗領(lǐng)域的競爭異常激烈。默沙東的Tulisokibart是目前進展最快的選手之一，該藥源自默沙東108億美元收購的Prometheus Biosciences。輝瑞/羅氏的PF-06480605同樣表現(xiàn)不俗，在II期試驗中顯著改善UC患者癥狀，目前正推進III期臨床。但Duvakitug憑借IIb期的優(yōu)異數(shù)據(jù)后來居上，高劑量組47.8%的緩解率已顯現(xiàn)同類最佳（BIC）潛力。
國內(nèi)企業(yè)也不甘落后。三生國健的SSGJ-627于2025年4月獲NMPA臨床試驗批準，成為首個申報臨床的國產(chǎn)抗TL1A單抗，填補了國內(nèi)空白。洛啟生物則另辟蹊徑，開發(fā)口服TL1A納米抗體，嘗試通過給藥途徑創(chuàng)新實現(xiàn)突破，相關(guān)進展將在2025年DDW會議上公布。
雙抗領(lǐng)域的布局則更顯戰(zhàn)略眼光。賽諾菲2025年4月以17.2億美元從Earendil Labs拿下兩款雙抗：α4β7/TL1A雙抗HXN-1002與TL1A/IL-23雙抗HXN-1003。前者瞄準腸道歸巢通路與炎癥通路的協(xié)同抑制，后者則針對TL1A與IL-23的交叉信號，均精準契合IBD的發(fā)病機制。
這些研發(fā)策略背后是清晰的臨床需求導向?，F(xiàn)有IBD藥物中，約很大一部分患者對TNF-α抑制劑無應答，TL1A單抗為這部分患者提供了新選擇。而雙抗的開發(fā)則旨在解決單靶點藥物應答率有限的問題，α4β7/TL1A雙抗可同時阻斷淋巴細胞遷移與炎癥激活，理論上療效優(yōu)于單靶點藥物。
結(jié)語
Duvakitug憑借獨特的分子設(shè)計與亮眼的臨床數(shù)據(jù)，已成為該領(lǐng)域的標桿性藥物，其即將啟動的多項III期試驗將為靶點價值提供更堅實的證據(jù)。
從行業(yè)格局看，賽諾菲通過“單抗+雙抗”的組合拳構(gòu)建起競爭壁壘，默沙東、輝瑞則憑借先發(fā)優(yōu)勢緊追不舍，國內(nèi)企業(yè)亦在加速追趕。研發(fā)競賽的最終受益者將是患者，隨著TL1A靶向藥物的上市，那些對傳統(tǒng)治療無效的IBD患者將獲得新的生機。
更深遠的意義在于，TL1A的成功探索為自免靶點研發(fā)提供了新范式：基于靶點雙重特性的精準設(shè)計，結(jié)合多通路協(xié)同的聯(lián)合策略。這一思路或?qū)⑼苿宇愶L濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病等更多疾病的治療突破，而Duvakitug的故事，只是TL1A靶點傳奇的開篇。
參考來源：
1. Duvakitug (Anti-TL1A) Phase 2 Top Line Results Investors Call, Teva, December 17, 2024
2. Duvakitug (Anti-TL1A) Phase 2 – Investors Call to Discuss New Data Presented at ECCO, Teva, February 24, 2025
3. 國產(chǎn)首個！三生國健抗TL1A單抗SSGJ-627臨床試驗申請獲批, 三生國健, 2025-04-03
4. 洛啟生物將攜口服TL1A納米抗體及長效TL1A雙特異性抗體出席DDW 2025會議, 洛啟生物, 2025-04-28
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