日前，據(jù)全球臨床試驗(yàn)收錄網(wǎng)站clinical trials網(wǎng)站，Genmab終止了一項(xiàng)PTK7 ADC藥物PRO1107的I期臨床開(kāi)發(fā)，主要原因?yàn)榭傮w獲益-風(fēng)險(xiǎn)比無(wú)法支持繼續(xù)開(kāi)發(fā)。
PRO1107由普方生物原研。2024年，Genmab以18億美元收購(gòu)普方生物，獲得了包括PRO1107在內(nèi)的多個(gè)ADC管線。PRO1107的失敗，再次將PTK7這一靶點(diǎn)推向聚光燈下。在這之前，輝瑞/艾伯維等已折戟，此次Genmab的失敗，再次給PTK7靶點(diǎn)蒙上了一層陰影。PTK7靶點(diǎn)未來(lái)還有希望嗎？
PTK7：起個(gè)大早，趕了晚集
PTK7（蛋白酪氨酸激酶7）是一種Wnt輔助受體,由7個(gè)胞外Ig結(jié)構(gòu)域、1個(gè)跨膜區(qū)、1個(gè)近膜區(qū)等組成。作用機(jī)制上，PTK7能夠與VEGFR1相互作用，參與血管生成，并且參與上皮細(xì)胞和造血細(xì)胞的遷移。在信號(hào)傳導(dǎo)方面，PTK7直接與Wnt蛋白等相互作用，可以將WNT信號(hào)類轉(zhuǎn)換為非典型的WNT/PCP信號(hào)級(jí)聯(lián)。PTK7參與WNT和VEGF信號(hào)通路的調(diào)節(jié)，除了影響細(xì)胞的極性、遷移外、還影響組織再生和傷口愈合等。
已有研究表明，PTK7在正常上皮、內(nèi)皮和造血組織中普遍低水平表達(dá)，而且在大多數(shù)正常組織中保持陰性，但在多種上皮癌，如結(jié)直腸癌、乳腺癌、肺癌等，以及血液瘤中過(guò)表達(dá)，同時(shí)在神經(jīng)母細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤和骨肉瘤等兒科腫瘤中也有高水平表達(dá)，這一特性使其成為有吸引力的靶點(diǎn)。但是自從PTK7在1999年被發(fā)現(xiàn)后，至今尚無(wú)相關(guān)藥物獲批上市。
早在2015年，輝瑞與Stemcentrx公司達(dá)成合作，獲得后者研發(fā)的靶向PTK7的ADC藥物Cofetuzumab Pelidotin的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)益，該產(chǎn)品采用人源化單克隆抗體與微管抑制劑Aur0101偶聯(lián)，用于治療復(fù)發(fā)性NSCLC等實(shí)體瘤。2016年，艾伯維以58億美元收購(gòu)了Stemcentrx。
2020年，輝瑞和艾伯維共同開(kāi)啟Cofetuzumab Pelidotin的Ib期臨床試驗(yàn)，期間試驗(yàn)一直在正常推進(jìn)中。但是到了2023年8月，艾伯維卻在官網(wǎng)公開(kāi)的在研管線中，悄悄砍掉了Cofetuzumab Pelidotin。接著，輝瑞也宣布已終止Cofetuzumab Pelidotin的后續(xù)開(kāi)發(fā)。
期間Cofetuzumab Pelidotin到底發(fā)生了什么？據(jù)2023年Cofetuzumab Pelidotin在ESMO公布的初步臨床數(shù)據(jù)推斷，NSCLC患者的ORR僅為19.6%，可見(jiàn)療效并不讓人滿意。
本次跌倒的PRO1107是一款靶向PTK7的ADC，有效載荷為MMAE，linker為普方生物自主研發(fā)的新型親水性載荷連接子LD343，最終因獲益-風(fēng)險(xiǎn)比無(wú)法支持繼續(xù)開(kāi)發(fā)。
PTK7賽道的攻堅(jiān)者
盡管挫折重重，PTK7賽道仍有繼續(xù)挑戰(zhàn)者，尤以國(guó)內(nèi)藥企為主，科倫博泰遙遙領(lǐng)先。
部分在研PTK7產(chǎn)品（據(jù)公開(kāi)數(shù)據(jù)整理）
SKB518是科倫博泰利用自研OptiDCTM平臺(tái)技術(shù)開(kāi)發(fā)而成，在臨床前展現(xiàn)了良好的有效性和安全窗。今年6月，SKB518啟動(dòng)了一項(xiàng)針對(duì)SCLC或非鱗狀NSCLC患者的II期臨床研究，是全球首個(gè)啟動(dòng)II期臨床的PTK7 ADC藥物。
2024年6月，Day One Biopharmaceuticals（下稱Day One）宣布與MabCare Therapeutics（MabCare，總部位于中國(guó)上海）就一款創(chuàng)新PTK7 ADC藥物MTX-13達(dá)成獨(dú)家許可協(xié)議，交易總金額高達(dá)12億美元。Day One將獲得MTX-13獨(dú)家開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)益，目前該藥處于I期臨床階段。MTX-13采用了MabCare 自主開(kāi)發(fā)的抗體，并搭載了自主開(kāi)發(fā)的親水性linker T-moiety，以及拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑作為payload，表現(xiàn)出了強(qiáng)大的旁觀者殺傷力。在臨床前模型中，MTX-13表現(xiàn)出了良好的藥代動(dòng)力學(xué)和安全性，有可能擴(kuò)大目前PTK7靶向ADC的應(yīng)答患者人群。
禮來(lái)的LY4175408是一款靶向PTK7的ADC產(chǎn)品，于今年7月登記了I期臨床試驗(yàn)，用于NSCLC、子宮內(nèi)膜癌、三陰性乳腺癌的治療。
百奧賽圖的BCG033是一款靶向PTK7/TROP2的雙特異性ADC，通過(guò)百奧賽圖RenLite平臺(tái)生成，是一種單抗結(jié)構(gòu)的雙抗。臨床前數(shù)據(jù)顯示：BCG033在三陰性乳腺癌和NSCLC的PDX模型中顯示出更有效的抗腫瘤活性，且在對(duì)照ADC不響應(yīng)的結(jié)直腸癌PDX模型中仍顯示出強(qiáng)大的腫瘤殺傷能力。
雖然已有藥企不斷折戟，但仍有藥企看好PTK7靶點(diǎn)，國(guó)內(nèi)藥企也在努力證明PTK7靶點(diǎn)的價(jià)值。毫無(wú)疑問(wèn)，PTK7屬于冷門(mén)靶點(diǎn)。近幾年隨著熱門(mén)靶點(diǎn)陷入內(nèi)卷，無(wú)論是MNC還是小型Biotech，都愿意在冷門(mén)靶點(diǎn)上放手一搏。在重視差異化的當(dāng)下，無(wú)疑為PTK7帶來(lái)更多想象空間。
參考來(lái)源：
1.clinicaltrials網(wǎng)站、CDE官網(wǎng)、相關(guān)公開(kāi)數(shù)據(jù)庫(kù)
2.《PTK7：探索腫瘤治療的新前景》.多瑪醫(yī)藥.2023-08-31
3.Umabs DB，《科倫博泰啟動(dòng)全球首個(gè)PTK7 ADC二期臨床》
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