傳統抗炎藥物如非甾體抗炎藥和甾體抗炎藥在臨床應用中雖有顯著療效，但也存在毒副作用大、生物利用度低等問題。瓜環(huán)（Cucurbituril，簡稱CB）憑借其獨特的疏水內腔和親水端口結構，能與藥物形成超分子包合物，為開發(fā)高效抗炎藥物提供了新的思路和方向。本文將從傳統抗炎藥物的局限性、瓜環(huán)的結構特點及作用機制、瓜環(huán)在抗炎藥物開發(fā)中的應用前景等方面進行闡述，以期為抗炎藥物的研發(fā)提供參考。
一、傳統的抗炎藥物有何局限性？
1.1 非甾體抗炎藥
非甾體抗炎藥通過抑制環(huán)氧化酶，減少前列腺素的合成來發(fā)揮抗炎、鎮(zhèn)痛、解熱作用。但長期使用或劑量不當，易引發(fā)胃腸道不良反應，如胃潰瘍、出血等，還可能導致肝腎功能損害、心血管風險增加等。此外，部分患者對非甾體抗炎藥存在耐受性，長期使用后療效逐漸降低。
1.2 甾體抗炎藥
甾體抗炎藥如糖皮質激素，具有強大的抗炎作用和一定的免疫抑制作用。然而，長期大量使用會引起類腎上腺皮質功能亢進綜合征，如滿月臉、水牛背、向心性肥胖等，還可能導致骨質疏松、肌肉萎縮、傷口愈合遲緩、精神失常等不良反應，且存在停藥反跳現象。
二、瓜環(huán)的結構特點及作用機制
2.1 結構特點
瓜環(huán)是一種由多個苯環(huán)通過醚鍵連接而成的籠狀化合物，具有獨特的疏水內腔和親水端口結構。其疏水內腔能夠容納各種疏水性藥物分子，而親水端口則使其具有良好的水溶性和生物相容性。
瓜環(huán)的結構示意圖（圖源：參考文獻[2]）
2.2 作用機制
瓜環(huán)與藥物形成超分子包合物后，可以改變藥物的物理化學性質，如溶解性、穩(wěn)定性、生物利用度等。一方面，瓜環(huán)的疏水內腔可以保護藥物分子免受外界環(huán)境的影響，提高藥物的穩(wěn)定性；另一方面，親水端口可以使藥物分子更容易被生物體吸收和轉運，從而提高藥物的生物利用度。
三、瓜環(huán)在抗炎藥物開發(fā)中的應用案例
近年來，瓜環(huán)基抗炎藥物的研究取得了顯著進展。研究人員通過瓜環(huán)與抗炎藥物的共價連接或非共價相互作用，開發(fā)了一系列瓜環(huán)基抗炎藥物。例如，瓜環(huán)與非甾體抗炎藥（NSAIDs）的結合，可以提高NSAIDs的抗炎效果，同時減少其副作用。瓜環(huán)還可以與生物活性分子如多肽、核酸等結合，形成具有抗炎活性的超分子復合物。這些瓜環(huán)基抗炎藥物在體外和體內實驗中都表現出良好的抗炎活性。
3.1 瓜環(huán)-姜黃素納米復合物
姜黃素是一種天然的抗炎藥物，但其水溶性差、生物利用度低，限制了其臨床應用。研究人員將姜黃素與瓜環(huán)結合，制備了瓜環(huán)-姜黃素納米復合物。瓜環(huán)的疏水空腔可以包裹姜黃素，提高其水溶性，同時瓜環(huán)的外壁可以與姜黃素的羥基形成氫鍵，增強姜黃素的穩(wěn)定性。實驗結果表明，瓜環(huán)-姜黃素納米復合物在體外對炎癥細胞的遷移和粘附具有顯著的抑制作用，其抗炎效果優(yōu)于單純的姜黃素。
3.2 瓜環(huán)-吲哚美辛納米顆粒
吲哚美辛是一種常用的非甾體抗炎藥，但其胃腸道刺激性較大。瓜環(huán)-吲哚美辛納米顆粒通過瓜環(huán)的主客體作用將吲哚美辛包裹在納米顆粒內部，減少了藥物與胃腸道黏膜的直接接觸，降低了胃腸道刺激性。同時，瓜環(huán)的外壁可以與吲哚美辛的羧基形成離子鍵，提高藥物的穩(wěn)定性。在動物實驗中，瓜環(huán)-吲哚美辛納米顆粒對炎癥模型的治療效果顯著優(yōu)于單純的吲哚美辛，且胃腸道不良反應明顯減少。
3.3 瓜環(huán)-白藜蘆醇納米凝膠
白藜蘆醇是一種天然的抗氧化劑和抗炎劑，但其生物利用度低，限制了其臨床應用。瓜環(huán)-白藜蘆醇納米凝膠通過瓜環(huán)的主客體作用將白藜蘆醇包裹在納米凝膠內部，提高了其生物利用度。同時，瓜環(huán)的外壁可以與白藜蘆醇的酚羥基形成氫鍵，增強藥物的穩(wěn)定性。在體外實驗中，瓜環(huán)-白藜蘆醇納米凝膠對炎癥細胞的遷移和粘附具有顯著的抑制作用，其抗炎效果優(yōu)于單純的白藜蘆醇。
3.4 瓜環(huán)-阿司匹林納米脂質體
阿司匹林是一種經典的抗炎藥，但其在體內的代謝較快，半衰期較短。瓜環(huán)-阿司匹林納米脂質體通過瓜環(huán)的主客體作用將阿司匹林包裹在納米脂質體內部，延長了藥物在體內的代謝時間，提高了藥物的生物利用度。同時，瓜環(huán)的外壁可以與阿司匹林的羧基形成離子鍵，增強藥物的穩(wěn)定性。在動物實驗中，瓜環(huán)-阿司匹林納米脂質體對炎癥模型的治療效果顯著優(yōu)于單純的阿司匹林，且藥物的半衰期明顯延長。
3.5 瓜環(huán)-布洛芬納米乳液
布洛芬是一種常用的非甾體抗炎藥，但其水溶性差，生物利用度低。瓜環(huán)-布洛芬納米乳液通過瓜環(huán)的主客體作用將布洛芬包裹在納米乳液內部，提高了其水溶性。同時，瓜環(huán)的外壁可以與布洛芬的羧基形成離子鍵，增強藥物的穩(wěn)定性。在體外實驗中，瓜環(huán)-布洛芬納米乳液對炎癥細胞的遷移和粘附具有顯著的抑制作用，其抗炎效果優(yōu)于單純的布洛芬。
四、瓜環(huán)在抗炎藥物開發(fā)中的應用前景
4.1 提高藥物生物利用度
許多傳統抗炎藥物由于溶解性差、穩(wěn)定性低等原因，導致生物利用度較低，影響了藥物的療效。瓜環(huán)與抗炎藥物形成超分子包合物后，可以顯著提高藥物的溶解性和穩(wěn)定性，從而提高藥物的生物利用度，使藥物能夠更有效地發(fā)揮抗炎作用。
4.2 降低藥物毒副作用
瓜環(huán)的親水端口可以與藥物分子形成氫鍵等相互作用，從而改變藥物分子的構象和活性，降低藥物的毒副作用。例如，瓜環(huán)與非甾體抗炎藥形成超分子包合物后，可以減少藥物對胃腸道黏膜的刺激，降低胃腸道不良反應的發(fā)生率。
4.3 實現靶向給藥
瓜環(huán)可以與具有靶向性的分子或基團結合，形成靶向性的超分子包合物。這種靶向性的超分子包合物可以將抗炎藥物直接輸送到炎癥部位，提高藥物在炎癥部位的濃度，從而增強藥物的抗炎效果，同時減少藥物對正常組織的損傷。
4.4 開發(fā)新型抗炎藥物
瓜環(huán)的結構可以作為藥物設計的模板，通過在瓜環(huán)的疏水內腔或親水端口引入新的功能基團或藥物分子，開發(fā)出具有新型作用機制和更高療效的抗炎藥物。例如，瓜環(huán)可以與具有抗炎活性的天然產物或合成藥物分子結合，形成具有協同抗炎作用的超分子復合物。
總結
總之，瓜環(huán)憑借其獨特的疏水內腔和親水端口結構，在抗炎藥物開發(fā)中具有廣闊的應用前景。通過瓜環(huán)與傳統抗炎藥物形成超分子包合物，不僅可以提高藥物的生物利用度、降低藥物的毒副作用，還能實現靶向給藥和開發(fā)新型抗炎藥物。然而，瓜環(huán)在抗炎藥物開發(fā)中的應用還面臨著一些挑戰(zhàn)，如瓜環(huán)的合成成本較高、瓜環(huán)與藥物分子的包合效率和穩(wěn)定性有待進一步提高等。展望未來，隨著瓜環(huán)合成技術的不斷改進和對瓜環(huán)作用機制的深入研究，瓜環(huán)在抗炎藥物開發(fā)中的應用將更加廣泛和深入，為抗炎藥物的研發(fā)帶來新的突破。
參考資料：
[1] Massaro M, Cinà G, Borrego-Sánchez A, Sainz-Díaz CI, Viseras-Iborra C, Sánchez-Espejo R, de Melo Barbosa R, Leone F, Pibiri I, Noto R, Riela S. Thixotropic Hydrogels Based on Laponite? and Cucurbituril for Delivery of Lipophilic Drug Molecules. Chempluschem. 2024 Jan;89(1):e202300592.
[2] 韋宗楠,曹敏納,曹榮.瓜環(huán)基金屬納米催化劑的電化學研究進展（英文）[J].電化學,2023,29(1):23-38.
[3] Barooah N, Mohanty J, Bhasikuttan AC. Cucurbituril-Based Supramolecular Assemblies: Prospective on Drug Delivery, Sensing, Separation, and Catalytic Applications. Langmuir. 2022 May 24;38(20):6249-6264.
作者簡介：
雅韻，從事藥物治療機制、藥物臨床試驗與藥物研發(fā)等。
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