2025年8月15日，輝瑞（PFE）的股價(jià)在盤(pán)前交易中悄然爬升2%，資本市場(chǎng)的微笑卻掩蓋著一個(gè)殘酷事實(shí)：就在同一天，該公司宣布其鐮狀細(xì)胞?。⊿CD）關(guān)鍵藥物inclacumab三期臨床THRIVE-131研究徹底失敗。241名患者的血管阻塞危象數(shù)據(jù)，成為壓垮駱駝的最后一根稻草。

       這已是輝瑞在SCD戰(zhàn)場(chǎng)遭遇的 "三連敗"：

       9個(gè)月前，拳頭產(chǎn)品Oxbryta因"死亡人數(shù)異常增加"遭全球撤市，歐洲藥管局報(bào)告顯示用藥組死亡率超安慰劑組3倍

       5個(gè)月前，被寄予厚望的下一代口服藥GBT601遭FDA全面叫停試驗(yàn)！此刻，最后一款主力在研藥物倒在臨床終點(diǎn)線前

       時(shí)間回溯至2022年8月，輝瑞以54億美元高價(jià)收購(gòu)專注于SCD治療的生物技術(shù)公司GBT，這筆交易被寄予厚望。如今，54億美元押注化為泡影，成為本年度最慘痛的藥物研發(fā)失敗案例之一。藥物研發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)游戲，從未停止上演.

       01 一場(chǎng)昂貴的賭注：54億美元收購(gòu)的初心與幻滅

       2022年，輝瑞以54億美元高價(jià)收購(gòu)Global Blood Therapeutics（GBT）時(shí)，目標(biāo)非常明確:打造SCD領(lǐng)域"小分子藥物+基因療法"的雙軌制未來(lái)。

       彼時(shí)，SVB證券分析師曾樂(lè)觀預(yù)測(cè)，GBT的管線資產(chǎn)尤其是GBT601作為"功能性治愈"療法的潛力，足以為這一收購(gòu)價(jià)格提供充分支撐。通過(guò)整合Oxbryta及兩款在研藥物，輝瑞有望在SCD領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)年銷(xiāo)售額超過(guò)30億美元的業(yè)績(jī)。

       收購(gòu)讓輝瑞一舉獲得了三款核心資產(chǎn)：

       已上市藥物Oxbryta（voxelotor）

       臨床后期候選藥物inclacumab

       下一代血紅蛋白聚合抑制劑GBT601

       在收購(gòu)GBT時(shí)，輝瑞血液學(xué)研發(fā)重點(diǎn)本就聚焦于SCD和血友病領(lǐng)域，與GBT的專長(zhǎng)高度契合。然而現(xiàn)實(shí)殘酷：2023年Oxbryta全球銷(xiāo)售額僅3.28億美元，2024年第二季度更降至9200萬(wàn)美元，遠(yuǎn)不及預(yù)期。

       更令輝瑞陷入被動(dòng)的是，inclacumab曾被視為解決SCD治療痛點(diǎn)的潛力產(chǎn)品。作為一種靶向P-選擇素的全人源單抗，該藥最大優(yōu)勢(shì)在于每季度給藥一次的便利性，顯著優(yōu)于當(dāng)時(shí)需每月輸注的競(jìng)品。

       2022年6月，該藥憑借"同類最佳"潛力獲得FDA的孤兒藥和罕見(jiàn)兒科疾病認(rèn)定。然而，患者招募困難已初顯端倪：2024年3月，輝瑞因患者招募緩慢（僅完成280名計(jì)劃中的78名）終止了一項(xiàng)inclacumab的III期研究。

       如今54億美元換來(lái)的，只有冰冷的臨床數(shù)據(jù)與破碎的30億美元年銷(xiāo)售幻夢(mèng)。

       02 鐮狀細(xì)胞?。嚎茖W(xué)與商業(yè)的雙重困境

       鐮狀細(xì)胞病作為一種遺傳性血液疾病，其病理機(jī)制已相對(duì)明確：患者血紅蛋白β鏈基因突變導(dǎo)致血紅蛋白S（HbS）異常聚合，進(jìn)而使紅細(xì)胞變形為鐮刀狀。這些異常細(xì)胞不僅攜氧能力低下，還會(huì)阻塞微血管，引發(fā)血管閉塞危象（VOC）等一系列嚴(yán)重臨床表現(xiàn)。

       全球每年約有500萬(wàn)人死于該疾病，在非洲,中東,印度等地肆虐。值得注意的是，隨著全球人口流動(dòng)，SCD在歐美國(guó)家的發(fā)病率持續(xù)上升：美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心（CDC）數(shù)據(jù)顯示，SCD在美國(guó)人群中的發(fā)病率已達(dá)1/3300，患者超過(guò)10萬(wàn)人，主要為非裔美國(guó)人；在法國(guó)，SCD甚至以1/2415的新生兒發(fā)病率超越其他遺傳病，成為該國(guó)最常見(jiàn)的遺傳病

       長(zhǎng)期以來(lái)，SCD治療領(lǐng)域面臨選擇有限,副作用大,療效欠佳的困境：

       羥基脲（Hydroxyurea）：最早獲批的SCD治療藥物，但骨髓抑制等嚴(yán)重副作用限制了廣泛應(yīng)用

       Endari（L-谷氨酰胺）：2017年獲FDA批準(zhǔn)，成為20年來(lái)首個(gè)SCD新藥，但臨床效果有限

       Adakveo（crizanlizumab）：諾華2019年推出的P-選擇素抑制劑，2023年1月在III期研究中未能降低VOC發(fā)生率

       Oxbryta（voxelotor）：由GBT研發(fā)，2019年獲FDA加速批準(zhǔn)，2023年全球銷(xiāo)售額3.28億美元，但安全性問(wèn)題最終導(dǎo)致撤市

       這些傳統(tǒng)藥物共同面臨的核心挑戰(zhàn)在于：僅能部分緩解癥狀，無(wú)法解決疾病根本病因，且長(zhǎng)期使用可能帶來(lái)難以預(yù)料的安全性問(wèn)題。

       輝瑞從GBT獲得的藥物管線，其科學(xué)基礎(chǔ)主要圍繞兩個(gè)作用機(jī)制：

       血紅蛋白S聚合抑制（Oxbryta和GBT601）：通過(guò)提高HbS與氧的親和力，防止紅細(xì)胞鐮狀

       P-選擇素阻斷（inclacumab）：通過(guò)抑制介導(dǎo)細(xì)胞黏附的P-選擇素，減少血管炎癥和VOC發(fā)生

       然而，THRIVE-131研究的失敗揭示了這些機(jī)制的局限性。inclacumab雖然在II期研究中顯示出減少VOC的潛力，但在更嚴(yán)格的III期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，這一效果未能轉(zhuǎn)化為統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著獲益。

       同樣值得注意的是，GBT601在2023年美國(guó)血液學(xué)會(huì)（ASH）年會(huì)上公布的II/III期初步數(shù)據(jù)顯示能顯著提高血紅蛋白水平，但血紅蛋白水平升高這一替代終點(diǎn)是否真能轉(zhuǎn)化為VOC減少的臨床終點(diǎn)，輝瑞最近的挫折似乎給出了否定答案。

       SCD藥物開(kāi)發(fā)還有另一重困境：商業(yè)回報(bào)與患者分布的錯(cuò)位。該疾病主要影響撒哈拉以南非洲地區(qū)人群，而這些地區(qū)的支付能力極為有限。即使在發(fā)達(dá)國(guó)家，SCD患者也多為社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位較低的少數(shù)族裔。

       這種分布特點(diǎn)導(dǎo)致制藥公司在定價(jià)與市場(chǎng)預(yù)期間陷入兩難：GlobalData曾預(yù)測(cè)，到2030年美國(guó)鐮狀細(xì)胞療法市場(chǎng)規(guī)模約48億美元;Fortune Business Insights估計(jì)全球市場(chǎng)可達(dá)98.4億美元

       然而現(xiàn)實(shí)是，即使是已上市的創(chuàng)新藥物，也面臨市場(chǎng)滲透不足的挑戰(zhàn)。Oxbryta在2023年全球銷(xiāo)售額僅3.28億美元，遠(yuǎn)低于預(yù)期。而基因療法的天價(jià)定價(jià)（220萬(wàn)-310萬(wàn)美元）更是將絕大多數(shù)患者拒之門(mén)外。

       輝瑞54億美元押注的連續(xù)失敗，不僅是一家公司的挫折，更凸顯了整個(gè)SCD小分子藥物開(kāi)發(fā)領(lǐng)域面臨的科學(xué)不確定性與商業(yè)可持續(xù)性挑戰(zhàn)。

       03 輝瑞的困境與轉(zhuǎn)型

       在傳統(tǒng)小分子藥物屢遭挫折之際，基因療法為鐮狀細(xì)胞病治療帶來(lái)了革命性突破。

       2023年12月8日，美國(guó)FDA同時(shí)批準(zhǔn)了兩款治療SCD的基因療法--Vertex/CRISPR Therapeutics的Casgevy（exagamglogene autotemcel）和藍(lán)鳥(niǎo)生物的Lyfgenia（lovotibeglogene autotemcel），標(biāo)志著基于基因編輯的SCD治療正式進(jìn)入臨床應(yīng)用階段。

       這兩款基因療法雖然針對(duì)相同適應(yīng)癥（12歲及以上復(fù)發(fā)性VOC的SCD患者），但采用了截然不同的技術(shù)路徑：

       Casgevy：基于CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)，通過(guò)在患者自體造血干細(xì)胞中編輯BCL11A基因，重新激活γ-珠蛋白表達(dá)，增加具有抗鐮狀化能力的胎兒血紅蛋白（HbF）。在關(guān)鍵臨床試驗(yàn)中，Casgevy展現(xiàn)出卓越療效--超過(guò)90%的患者在18個(gè)月內(nèi)未經(jīng)歷VOC

       Lyfgenia：采用慢病毒載體技術(shù)，將經(jīng)過(guò)工程改造、編碼具有抗聚合特性血紅蛋白的基因?qū)牖颊咴煅杉?xì)胞，使紅細(xì)胞產(chǎn)生HbAT87Q--一種能夠抑制鐮狀血紅蛋白聚合的功能性血紅蛋白

       這兩款療法的獲批不僅為SCD患者提供了潛在治愈性選擇，更代表了醫(yī)學(xué)史上的里程碑:

       Casgevy成為全球首個(gè)基于CRISPR技術(shù)的基因編輯療法，開(kāi)啟了精準(zhǔn)基因治療新時(shí)代。

       然而，盡管療效顯著，基因療法的臨床應(yīng)用卻進(jìn)展緩慢：

       價(jià)格高昂：Casgevy定價(jià)220萬(wàn)美元，Lyfgenia更高達(dá)310萬(wàn)美元。如此高昂的價(jià)格遠(yuǎn)超常規(guī)藥物，即使在美國(guó)醫(yī)療保障體系中也面臨支付障礙

       流程復(fù)雜：需要采集患者自體造血干細(xì)胞，在專業(yè)GMP設(shè)施中進(jìn)行基因修飾，再回輸給經(jīng)過(guò)清髓預(yù)處理的患者。整個(gè)過(guò)程耗時(shí)數(shù)月，且清髓化療伴隨感染、不孕甚至繼發(fā)癌癥等風(fēng)險(xiǎn)

       可及性有限：目前全球僅有少數(shù)醫(yī)療中心具備實(shí)施基因治療的能力，導(dǎo)致患者地理可及性嚴(yán)重受限

       據(jù)悉，兩款基因療法獲批后數(shù)月內(nèi)，僅有幾十名患者接受了治療。這種緩慢的商業(yè)化進(jìn)程反映了超高值基因療法在現(xiàn)實(shí)世界中面臨的困境,即使科學(xué)成功，商業(yè)轉(zhuǎn)化仍障礙重重。

       為突破當(dāng)前基因療法的局限，全球研究團(tuán)隊(duì)正積極探索下一代技術(shù)，如體內(nèi)基因編輯（in vivo gene editing），旨在避免復(fù)雜的干細(xì)胞移植過(guò)程，通過(guò)直接體內(nèi)給藥實(shí)現(xiàn)基因治療，有望大幅降低成本并提高可及性。

       輝瑞在SCD領(lǐng)域的挫敗并非孤例，而是該公司近年來(lái)面臨的多重挑戰(zhàn)的一個(gè)縮影。

       減肥藥領(lǐng)域的連續(xù)失利：

       在不到兩年的時(shí)間里，輝瑞連續(xù)放棄三款口服GLP-1藥物：

       2023年，首個(gè)每日一次口服lotiglipron項(xiàng)目因安全性問(wèn)題被迫擱置

       2024年，每日兩次口服的danuglipron因缺乏競(jìng)爭(zhēng)力且耐受性差再遭放棄

       2025年4月，每日一次口服danuglipron（緩釋劑型）因一名受試者出現(xiàn)可能由藥物引起的肝損傷而終止開(kāi)發(fā)

       2025年8月，輝瑞宣布終止僅剩的口服GLP-1減肥藥PF-06954522研發(fā)，徹底退出口服GLP-1減肥藥市場(chǎng)

       專利懸崖的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)：

       輝瑞正面臨類似2010年代初的重大專利懸崖，到2028年將失去多款重磅藥物的專利保護(hù)：

       Eliquis（抗凝藥）：2024年銷(xiāo)售額74億美元，專利2027年到期

       Ibrance（乳腺癌治療）：專利2027年到期

       Xtandi（前列腺癌治療）：專利2027年到期

       Prevnar 13（肺炎球菌疫苗）：專利2026年到期

       行業(yè)估計(jì)表明，到2030年，全球價(jià)值超過(guò)2360億美元的品牌藥銷(xiāo)售額將面臨仿制藥和生物類似藥的競(jìng)爭(zhēng)。

       2025年第一季度，輝瑞營(yíng)收同比下降8%至137.2億美元，凈利潤(rùn)降至29.7億美元。公司預(yù)計(jì)2025年全年銷(xiāo)售額在610億美元至640億美元之間，調(diào)整后每股收益預(yù)期為2.80美元至3.00美元。

       面對(duì)這些挑戰(zhàn)，輝瑞正在推進(jìn)一系列戰(zhàn)略調(diào)整：

       成本削減計(jì)劃：2024年宣布35億美元成本減少;新增目標(biāo)到2027年底再節(jié)省約12億美元，主要來(lái)自銷(xiāo)售、信息和行政費(fèi)用;預(yù)計(jì)到2026年底，通過(guò)研究和機(jī)構(gòu)重組可節(jié)省約5億美元

       中國(guó)市場(chǎng)戰(zhàn)略調(diào)整：2025年8月11日，輝瑞中國(guó)宣布對(duì)腫瘤及罕見(jiàn)病事業(yè)部進(jìn)行組織架構(gòu)優(yōu)化;血液與罕見(jiàn)病治療領(lǐng)域劃分為兩個(gè)關(guān)鍵業(yè)務(wù)單元;BG&H Franchise：整合血液腫瘤與乳腺/泌尿腫瘤業(yè)務(wù);RD Franchise：整合血友病與ATTR團(tuán)隊(duì)，專注罕見(jiàn)病治療;肺癌治療領(lǐng)域業(yè)務(wù)圍繞華北、華南、華東三大片區(qū)優(yōu)化區(qū)域布局;在中國(guó)杭州下沙設(shè)立全球生物技術(shù)中心，打造集研發(fā)與生產(chǎn)于一體的本土化生物藥綜合基地

       研發(fā)策略轉(zhuǎn)變：在第二季度財(cái)報(bào)電話會(huì)議上，輝瑞CEO阿爾伯特·博拉強(qiáng)調(diào)，未來(lái)將通過(guò)多筆小型交易而非大型并購(gòu)來(lái)完善管線，且在肥胖癥領(lǐng)域的并購(gòu)會(huì)非常謹(jǐn)慎。他還透露，公司正在積極探索從中國(guó)引入資產(chǎn)的可能性。

       04 啟示錄：高風(fēng)險(xiǎn)游戲中的生存法則

       輝瑞54億美元押注的失敗，為整個(gè)制藥行業(yè)提供了深刻的啟示：

       罕見(jiàn)病藥物開(kāi)發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)性：輝瑞在SCD領(lǐng)域的困局揭示了罕見(jiàn)病藥物開(kāi)發(fā)中高風(fēng)險(xiǎn)與高回報(bào)并存的殘酷現(xiàn)實(shí)。當(dāng)傳統(tǒng)藥物開(kāi)發(fā)路徑遭遇瓶頸，基因療法的崛起正在重塑整個(gè)治療格局。

       替代終點(diǎn)的局限性：GBT601和inclacumab的失敗凸顯了依賴替代終點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。提高血紅蛋白水平或減少生物標(biāo)志物的能力，并不總能轉(zhuǎn)化為臨床終點(diǎn)的實(shí)質(zhì)性改善，如減少血管阻塞危象或提高生存率。

       基因療法時(shí)代的戰(zhàn)略思考：隨著基因療法的崛起，傳統(tǒng)制藥企業(yè)需要重新評(píng)估在遺傳疾病領(lǐng)域的戰(zhàn)略定位。一次性治愈療法的出現(xiàn)，正在改變慢性病管理的商業(yè)模式，迫使企業(yè)重新思考長(zhǎng)期治療藥物的市場(chǎng)潛力。

       平衡創(chuàng)新與財(cái)務(wù)可持續(xù)性：在面臨專利懸崖和研發(fā)挫折的雙重壓力下，大型制藥公司需要在激進(jìn)創(chuàng)新與財(cái)務(wù)審慎之間找到平衡。輝瑞轉(zhuǎn)向小型交易和中國(guó)資產(chǎn)引入的策略，可能成為行業(yè)應(yīng)對(duì)不確定性的新范式。

       輝瑞54億美元的教訓(xùn)，再次印證了藥物研發(fā)的本質(zhì):它是一場(chǎng)高風(fēng)險(xiǎn)與高回報(bào)并存的豪賭。在科學(xué)探索與商業(yè)回報(bào)的平衡木上，即使是最資深的玩家，也可能因一次失敗而付出沉重代價(jià)。

       隨著基因編輯技術(shù)的飛速發(fā)展和治療范式的根本轉(zhuǎn)變，制藥巨頭們面臨的挑戰(zhàn)不僅是科學(xué)上的突破，更是商業(yè)模式的重構(gòu)。在這個(gè)劇變的時(shí)代，唯一不變的，是滿足患者需求的初心,無(wú)論是通過(guò)一粒藥丸，還是一次性治愈

       參考文獻(xiàn)：

       1. GlobalData、Fortune Business Insights對(duì)鐮狀細(xì)胞病市場(chǎng)規(guī)模的預(yù)測(cè)（見(jiàn)搜狐、網(wǎng)易2025-08-17報(bào)道）

       2. 輝瑞2023-2025年財(cái)報(bào)及成本削減計(jì)劃（來(lái)源：輝瑞官網(wǎng)）