非布司他心血管風(fēng)險(xiǎn)爭(zhēng)議如影隨形，苯溴馬隆肝毒性隱患揮之不去，止痛藥則始終治標(biāo)不治本，這些痛點(diǎn)，正推動(dòng)新一代痛風(fēng)藥物加速研發(fā)。并且，相比海外藥企的興致乏乏，國(guó)內(nèi)藥企則正在試圖全面革新痛風(fēng)藥物市場(chǎng)。

       2025年初，恒瑞醫(yī)藥的URAT1抑制劑SHR4640上市申報(bào)獲得受理；6月5日，三生國(guó)健遞交抗IL-1β單抗的上市申請(qǐng)；6月13日，一品紅在國(guó)際風(fēng)濕病大會(huì)（EULAR）上公布URAT1抑制劑AR882的臨床積極數(shù)據(jù)；7月3日，金賽藥業(yè)的伏欣奇拜單抗正式獲批，用于急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎。

       短短半年內(nèi)，多個(gè)國(guó)產(chǎn)痛風(fēng)新藥集中邁入申報(bào)或上市階段。此外，另有10余款產(chǎn)品已開(kāi)展2期或3期臨床，涵蓋XO、URAT1、IL-1β、NLRP3在內(nèi)多個(gè)痛風(fēng)靶點(diǎn)。

       密集突破背后，是巨大的市場(chǎng)需求與清晰的靶點(diǎn)機(jī)制支撐。那么，這場(chǎng)由國(guó)產(chǎn)力量引發(fā)的變革，能否真正重塑?chē)?guó)內(nèi)痛風(fēng)市場(chǎng)格局？

       未被滿足的臨床需求

       痛風(fēng)及高尿酸血癥已成為全球重大公共衛(wèi)生問(wèn)題。據(jù)《柳葉刀》研究顯示，2025年全球痛風(fēng)患者將逼近6000萬(wàn)人。

       聚焦國(guó)內(nèi)，《中國(guó)高尿酸血癥與痛風(fēng)診療指南（2019）》及國(guó)家統(tǒng)計(jì)局第六次人口普查數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)高尿酸血癥患病人數(shù)達(dá)1.77億，痛風(fēng)發(fā)病率為1.1%，成為僅次于糖尿病的第二大代謝類(lèi)疾病。

       高尿酸更是被稱(chēng)為 “第四高”，其帶來(lái)的系統(tǒng)性健康威脅不容忽視：患者關(guān)節(jié)病風(fēng)險(xiǎn)暴增506%，慢性腎病風(fēng)險(xiǎn)激增461%，心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)上升87%，死亡率比常人高58%。

       然而，多數(shù)患者仍將痛風(fēng)視為“可自愈的關(guān)節(jié)疼痛”。有高達(dá)68%的患者在發(fā)作期僅依賴(lài)止痛藥緩解癥狀。這種“治標(biāo)”策略無(wú)法有效降低血尿酸，而急性期使用的非甾體抗炎藥（NSAID）、秋水仙堿等，甚至可能會(huì)誘發(fā)胃腸道損傷或骨髓抑制。

       針對(duì)復(fù)發(fā)期或慢性痛風(fēng)的一線降尿酸藥物同樣存在較大的副作用。

       在中國(guó)高尿酸血癥治療指南中，別嘌醇和非布司他因其具有顯著的降尿酸特征，是當(dāng)前治療復(fù)發(fā)性痛風(fēng)的首選藥物。

       然而，別嘌醇的使用會(huì)誘發(fā)皮疹甚至腎損傷，而非布司他有心血管風(fēng)險(xiǎn)爭(zhēng)議，在美國(guó)、加拿大及原產(chǎn)國(guó)日本均被添加黑框警告。

       另一類(lèi)一線用藥苯溴馬隆因嚴(yán)重肝毒性問(wèn)題，已被歐盟撤銷(xiāo)上市許可。國(guó)內(nèi)指南雖仍將其列為一線首選（1B級(jí)推薦），但明確要求“用藥期間需每月監(jiān)測(cè)肝功能”。

       即使安全性爭(zhēng)議不斷，但國(guó)內(nèi)樣本醫(yī)院痛風(fēng)銷(xiāo)售數(shù)據(jù)顯示，這三類(lèi)藥物的銷(xiāo)售額仍高達(dá)9.67億元。

       作為我國(guó)年輕男性中增長(zhǎng)最快的慢性疾病，現(xiàn)有藥物不可逆的副作用，提示痛風(fēng)領(lǐng)域還存在巨大的未滿足的臨床需求。不僅在中國(guó)，全球也是如此。目前，歐美高尿酸指南中除激素藥外，僅保留別嘌醇一種降尿酸產(chǎn)品。

       顯然，市場(chǎng)亟需一款兼顧有效性、安全性和長(zhǎng)期性的痛風(fēng)新藥。這也是國(guó)內(nèi)藥企前赴后繼的關(guān)鍵動(dòng)力。

       成藥靶點(diǎn)“內(nèi)卷”

       不僅市場(chǎng)需求明確，痛風(fēng)的病理機(jī)制也已經(jīng)很清晰，核心靶點(diǎn)已在臨床實(shí)踐中充分驗(yàn)證，這為藥企精準(zhǔn)布局奠定了基礎(chǔ)。目前藥企的研發(fā)主要圍繞尿酸合成過(guò)多、尿酸排泄障礙以及誘發(fā)的炎癥反應(yīng)這三大路徑展開(kāi)。

       首先是消除尿酸合成過(guò)剩。

       尿酸合成過(guò)多主要由嘌呤氧化酶（XO）活性過(guò)高導(dǎo)致。靶向XO的抑制劑是早期痛風(fēng)藥的研發(fā)思路，早在1966年獲得FDA批準(zhǔn)上市的別嘌醇即屬此類(lèi)。

       目前該靶點(diǎn)布局較少，國(guó)內(nèi)在研藥物主要為信達(dá)生物從LG引進(jìn)的Tigulixostat。2022年12月，信達(dá)生物支付1000萬(wàn)美元預(yù)付款及最高8550萬(wàn)美元里程碑款引進(jìn)該藥。3期臨床顯示，Tigulixostat在治療3個(gè)月后，所有劑量組均達(dá)到尿酸值（sUA）<5 mg/dL的主要終點(diǎn)，且未報(bào)告嚴(yán)重不良事件，也沒(méi)有出現(xiàn)類(lèi)似非布司他（XOI）的心血管風(fēng)險(xiǎn)增加的問(wèn)題。

       目前，Tigulixostat正在開(kāi)展與另一款XOI別嘌呤醇療效對(duì)比的3期臨床，有望成為針對(duì)XOI的痛風(fēng)患者新治療選擇。

       其次是抑制尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1（URAT1），促進(jìn)尿酸排泄。

       腎小管URAT1轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白異常重吸收是90%患者尿酸排泄障礙的主因。抑制URAT1可減少尿酸鹽重吸收，降低血尿酸水平。這也是目前競(jìng)爭(zhēng)最激烈的賽道。

       衛(wèi)材的多替諾雷是繼苯溴馬隆后的新一代URAT1靶點(diǎn)藥物，2024年12月在中國(guó)提交NDA申請(qǐng)并獲得CDE受理。其在中國(guó)開(kāi)展的3期研究結(jié)果顯示，4mg多替諾雷治療24周后，73.6%的患者sUA<6 mg/dL，顯著高于40mg非布司他組（38.1%）。

       國(guó)產(chǎn)URAT1抑制劑進(jìn)展同樣迅速，安全性則是核心突破點(diǎn)。

       恒瑞醫(yī)藥的魯茲諾雷鈉（SHR4640）作為國(guó)產(chǎn)首個(gè)申報(bào)上市的URAT1抑制劑，通過(guò)高選擇性降低尿酸重吸收，避免苯溴馬隆的肝毒性。

       在EULAR大會(huì)上公布的三期臨床結(jié)果顯示，773例患者治療16周后，魯茲諾雷納組52.6%的患者sUA<6 mg/dL，優(yōu)于別嘌呤組（34.5%），且療效優(yōu)勢(shì)在52周的擴(kuò)展治療期中持續(xù)保持。

       與多替諾雷相比，魯茲諾雷納關(guān)注的是藥物的長(zhǎng)效可控性。在52周的治療期內(nèi)，魯茲諾雷納組僅出現(xiàn)輕度或中度的不良事件，且最常見(jiàn)的不良事件為痛風(fēng)發(fā)作，這與患者類(lèi)型有關(guān)。

       包括魯茲諾雷鈉在內(nèi)，目前在研的國(guó)產(chǎn)URAT1抑制劑，從結(jié)構(gòu)上看，均是在苯溴馬隆的基礎(chǔ)上進(jìn)行優(yōu)化改造。

       其中海創(chuàng)藥業(yè)HP-501緩釋片，通過(guò)優(yōu)化藥代動(dòng)力學(xué)，實(shí)現(xiàn)藥物在體內(nèi)的持續(xù)釋放，目前研發(fā)已經(jīng)進(jìn)入臨床二期。

       一品紅與Arthrosi合作的藥物AR882，則是在苯溴馬隆的基礎(chǔ)上修飾1’-OH，并將苯并呋喃結(jié)構(gòu)的苯環(huán)上氫原子全部氘化。通過(guò)改變代謝路徑和產(chǎn)物，避免了可能發(fā)生的肝毒性。其2期臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，75mg的劑量可將89%的患者sUA水平降至6mg/dL以下。

       除了降酸，抗炎則是痛風(fēng)治療的另一治療邏輯。

       痛風(fēng)急性發(fā)作的核心機(jī)制，是尿酸鹽結(jié)晶激活NLRP3炎性小體，觸發(fā)IL-1β介導(dǎo)的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)。

       而在IL-1β靶點(diǎn)上，諾華ACZ885（Canakinumab）早在2009年就被FDA批準(zhǔn)用于Cryopyrin蛋白相關(guān)性周期綜合征患者，2013年或歐盟批準(zhǔn)用于急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎。上市十余年才突破十億美元大關(guān)。為此，諾華希望將ACZ885拓展至心血管、肺癌等領(lǐng)域，然而屢屢碰壁。

       相較于ACZ885，國(guó)內(nèi)的IL-1β在痛風(fēng)藥的推進(jìn)更具突破性。

       其中金賽醫(yī)藥的伏欣奇拜單抗作為國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批的IL-1β單抗，與傳統(tǒng)激素易引發(fā)胃腸道潰瘍、NSAIDs止痛藥的心血管與腎損傷隱患，伏欣奇拜單抗規(guī)避了“治標(biāo)傷本”的副作用。

       在一項(xiàng)針對(duì)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者開(kāi)展的3期臨床實(shí)驗(yàn)中，對(duì)比激素藥物復(fù)方倍他米松，伏欣奇拜單抗將急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的疼痛緩解窗口壓縮至72小時(shí)內(nèi)，且24周復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低87%。

       在安全性方面，伏欣奇拜組無(wú)治療相關(guān)嚴(yán)重不良事件(復(fù)方倍他米松組3例)。

       而在伏欣奇拜獲批上市前不久，6月5日，三生國(guó)健的SSGJ-613，同為靶向IL-1β的單抗的上市申請(qǐng)也獲得受理。

       同樣是靶向抗炎機(jī)制，唯久生物靶向IL-1β上游分子NLRP3的口服小分子抑制劑IND則獲美國(guó)FDA臨床許可。

       整體來(lái)看，與海外藥企相比，國(guó)內(nèi)藥企在痛風(fēng)領(lǐng)域的布局更為活躍。

       西邊不亮，東邊亮？

       盡管歐美人群中痛風(fēng)患者持續(xù)攀升，患者對(duì)止痛藥的依賴(lài)，以及指南中唯一一款降尿酸藥物別嘌醇存在副作用風(fēng)險(xiǎn)，但海外藥企在該領(lǐng)域的布局仍十分保守。

       一方面，他們將更多資源投向減肥、糖尿病和心血管等高收益賽道。在歐美地區(qū)，痛風(fēng)的發(fā)病率雖不容小覷，但肥胖問(wèn)題更嚴(yán)重。且有研究顯示肥胖者（BMI≥30）的痛風(fēng)發(fā)病率是正常體重者的2-3倍，約50%-70%的痛風(fēng)患者合并超重或肥胖，肥胖的痛風(fēng)患者往往會(huì)優(yōu)先治療肥胖的問(wèn)題。

       同時(shí)，Qsymia（ALVOGEN）等減肥藥物、阿托伐他?。ㄝx瑞）等降血脂藥物在臨床治療中還觀察到降低患者血尿酸的現(xiàn)象。

       全球肥胖市場(chǎng)超千億規(guī)模，而全球痛風(fēng)藥物市場(chǎng)規(guī)模預(yù)估僅33億美元。這樣對(duì)比下來(lái)，讓海外藥企在是否單獨(dú)投入痛風(fēng)創(chuàng)新藥開(kāi)發(fā)的問(wèn)題上更趨謹(jǐn)慎。

       另一方面，歐美患者痛風(fēng)就診率較低，根據(jù) Arthritis Rheumatol期刊文章，2015-2016年美國(guó)成人痛風(fēng)患病率達(dá)3.9%，約920萬(wàn)人，但僅有約三分之一的痛風(fēng)患者接受降尿酸療法治療。同時(shí)治療依從性也不足，藥物無(wú)法長(zhǎng)期維持使用等問(wèn)題，進(jìn)一步壓縮了創(chuàng)新藥開(kāi)發(fā)的商業(yè)潛力。當(dāng)然，這也是全球痛風(fēng)治療普遍存在的狀況。

       反觀中國(guó)，國(guó)內(nèi)藥企則在痛風(fēng)這個(gè)領(lǐng)域，有著不一樣的選擇。

       目前，國(guó)內(nèi)約70%的痛風(fēng)市場(chǎng)仍由非布司他與苯溴馬隆占據(jù)，前者存在心血管風(fēng)險(xiǎn)，后者則因肝毒性在歐盟被撤市。

       因此，安全性與長(zhǎng)期性是國(guó)產(chǎn)藥最核心的商業(yè)化賣(mài)點(diǎn)。以伏欣奇拜單抗為例，每年僅需注射兩次，患者依從性較高，其在急性期治療中也避免了傳統(tǒng)治療如激素、NSAIDs帶來(lái)的消化道、腎功能負(fù)擔(dān)。

       在研藥物中，一品紅藥物AR882，在2期臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果中顯示18個(gè)月治療中無(wú)肝腎毒性信號(hào)；魯茲諾雷納在長(zhǎng)達(dá)52周的臨床治療中，未出現(xiàn)過(guò)3級(jí)以上不良反應(yīng)事件。

       然而，盡管有這些優(yōu)勢(shì)加持，要想在這一領(lǐng)域脫穎而出，藥企還需經(jīng)受商業(yè)化及市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)的考驗(yàn)。

       首先是藥品價(jià)格問(wèn)題。創(chuàng)新藥研發(fā)成本高昂，如何與單價(jià)低至幾元的老藥競(jìng)爭(zhēng)，是價(jià)格策略上的首要考驗(yàn)。其次，患者認(rèn)知不足，同樣掣肘痛風(fēng)藥物市場(chǎng)拓展。這要求藥企強(qiáng)化患者教育、市場(chǎng)推廣和醫(yī)生端的學(xué)術(shù)滲透。

       同時(shí)，正如前文所說(shuō)，多個(gè)國(guó)產(chǎn)痛風(fēng)新藥集中邁入申報(bào)或上市階段，另有10余款產(chǎn)品已開(kāi)展2期甚至3期臨床，市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)激烈。參考司庫(kù)奇尤單抗等創(chuàng)新藥開(kāi)拓國(guó)內(nèi)自免市場(chǎng)的經(jīng)歷，要在競(jìng)爭(zhēng)中脫穎而出，藥企需要在定價(jià)策略和商業(yè)化能力上做足功課。

       痛風(fēng)患者基數(shù)龐大的同時(shí)，也如銀屑病等分布分散，這要求強(qiáng)大的商業(yè)化渠道下沉能力。司庫(kù)奇尤單抗的成功推廣不僅依靠一線城市，更得益于在下沉市場(chǎng)的廣泛覆蓋，例如諾華支持的“千縣無(wú)銀”項(xiàng)目。

       當(dāng)然，無(wú)論如何，國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥在痛風(fēng)領(lǐng)域的研發(fā)突破是事實(shí)。期待這種突破能夠早日從臨床轉(zhuǎn)化為商業(yè)，為國(guó)內(nèi)甚至全球患者帶去更多新的選擇。