【作者簡介】張功臣，中國藥典制藥用水標準體系課題組成員
對于全球制藥用水標準體系的發(fā)展而言，歐盟藥典注射用水專論<0169>的修訂是一次小小的革命。自2017年4月1日正式生效以來，歐盟開始允許使用等同于蒸餾技術的方法來生產注射用水。與蒸餾技術生產注射用水相比較，膜分離技術在經濟性和生態(tài)環(huán)保性能方面都更具優(yōu)勢，也更加高效，這是因為過程中省去了生產工業(yè)蒸汽所需的許多設備，節(jié)約了大量的能源，注射用水的原水綜合利用率高達85%，因此生產成本更低。歐洲藥典制藥用水的主要發(fā)展歷程如下：
•1998-2000年，歐洲藥典刪除了大部分化學測試項，收錄制藥用水的電導率測定法，注射用水要求采用總有機碳測定法；
•2002年，美國藥典、歐洲藥典與日本藥典同意開始對制藥用水的部分內容進行協(xié)調統(tǒng)一，歐洲藥典收錄了高純水；
•2004年7月1日，歐洲藥典修訂了電導率限度，收錄透析用水；
•2017年4月1日，歐洲藥典允許非蒸餾法制備注射用水；
•2019年，歐洲藥典EP9.7刪除了高純水，新增了用于草藥提取的提取用水。
（一）歐洲藥典
藥典是一個國家/地區(qū)記載藥品標準與規(guī)格的官方法典，一般由國家/地區(qū)的藥品監(jiān)督管理局主持編纂、頒布實施，國際性藥典則由公認的國際組織或有關國家協(xié)商編訂?！稓W洲藥典》（European Pharmacopoeia，EP）為歐洲藥品質量檢測的唯一指導文獻，所有藥品和藥用底物的生產廠家在歐洲范圍內推銷和使用的過程中，必須遵循《歐洲藥典》的質量標準?！稓W洲藥典》由歐洲藥品質量管理局（EDQM）負責出版和發(fā)行，歐洲藥典委員會在1964年成立，并于1977年出版了第一版《歐洲藥典》。2019年7月，第十版《歐洲藥典》出版（EP10），EP10為最新版的制藥用水質量標準（表1），于2020年1月生效。
表1 最新版歐洲藥典的制藥用水
備注：（1） 歐洲藥典規(guī)定：散裝純化水的電導率不符合散裝注射用水（0619）規(guī)定時，則根據5.20章節(jié)進行元素雜質風險評估。（2） 純化水TOC檢測法和易氧化物檢測法兩項可選做一項。
（二）歐盟GMP及配套指南
EMA是European Medicines Agency的縮寫，位于英國倫敦的歐盟藥品管理機構。EMA對通過生物技術和其他高技術生產的藥品進行集中評審，EEA也受理艾滋病、癌癥、糖尿病或神經退化等疾病藥 品和罕見病藥的直接申報注冊，其他各類新藥的申請者在向某一國家申報注冊批準后可以向EMA申請歐盟總體上市許可或推薦。EMA還向新藥開發(fā)單位提供 技術和方案指導，出版關于質量、安全和療效檢測的指南文件。EMA與歐洲藥典（EDQM）、世界衛(wèi)生組織（WHO）、國際藥品注冊技術協(xié)調組織 （ICH）一起執(zhí)行與實施共同的GMP標準和質量標準。
2014年8月13日，歐盟（EU）在其官方網站上發(fā)布了新修訂的歐盟藥品生產質量管理規(guī)范（EU GMP）第一部分"藥品基本要求"中的第三章"廠房與設備"、第五章"生產"和第八章"投訴、質量缺陷與產品召回"。這三章已于2015年3月1日實施。其中，"廠房與設備"、"生產"兩章均對制藥設施及藥品生產過程中的交叉污染提出了更加嚴格的要求。歐盟藥品生產質量管理規(guī)范（EU GMP）第一部分"藥品基本要求"在第三章"廠房與設備"的第3.43條規(guī)定：應根據書面程序對蒸餾水、去離子水和其他類型水的輸送管道進行消毒，書面規(guī)程應描述微生物污染的超標限度和應采取的措施。
2014年9月1日正式實施的歐盟藥品生產質量管理規(guī)范（EU GMP）第二部分"原料藥"在第四章"廠房與設備"的4.3章節(jié)規(guī)定：原料藥生產中使用的水應當證明適用于其預期的用途；除非另有說明，工藝用水最低限度應符合世界衛(wèi)生組織（WHO）飲用水質量指南；如果飲用水不足以確保原料的質量，并要求更為嚴格的化學純度和/或微生物限度標準，應當指定合適的物理/化學屬性、微生物總數、不良微生物和/或內毒素的規(guī)格標準；如果工藝用水由生產商處理以達到規(guī)定的質量，則應對處理過程進行驗證和監(jiān)測，并規(guī)定適當的行動限制；當非無菌原料藥生產商計劃或聲稱其適合用于進一步加工生產無菌藥品（藥用的）時，最終分離和純化工序中使用的水應當進行微生物總數、不良微生物和內毒素的監(jiān)測與控制。
2020年2月20日，歐盟委員會健康與食品安全局發(fā)布了歐盟GMP附錄一《無菌產品生產》進一步草案。新修訂文件向相關組織和利益相關者征求意見，為期3個月?！禘U GMP附錄1：無菌藥品生產》于1971年首次發(fā)布，新文件已將名字《無菌藥品生產》改為《無菌產品生產》，文件適用的產品范圍已大大擴展。2020年的《EU GMP附錄1：無菌產品生產》最新征求意見稿關于制藥用水的主要關注內容包括：
(1) 不再強調注射用水由純化水制備，而是滿足經過確認的標準（符合官方標準的飲用水或純化水），修改是因為第一輪反饋意見認為強調由純化水制備與全世界許多藥典的要求不符；
(2) 注射用水的生產應使用符合驗證過程中規(guī)定的規(guī)范，并以使微生物滋生風險最小化的方式（例如，通過在70°C以上的溫度持續(xù)循環(huán)）來存儲和分配。 如果注射用水是通過蒸餾以外的方法生產時，則應考慮將諸如納濾、超濾以及電去離子（EDI）的其他技術與反滲透（RO）膜結合使用；
(3) 注射用水系統(tǒng)應包括連續(xù)監(jiān)測系統(tǒng)，如總有機碳（TOC）和電導率（除非另有理由），因為這些系統(tǒng)可能比離散采樣更好地顯示整體系統(tǒng)性能。傳感器位置應基于風險和鑒定結果。
(4) 用作直接滅菌劑的蒸汽應具有適當的質量，不應含有可能導致產品或設備污染的添加劑。對于提供用于對物料或產品接觸表面進行直接滅菌的純蒸汽的純蒸汽發(fā)生器（例如，多孔的硬質高壓滅菌器），蒸汽冷凝物應符合相關《藥典》 注射用水的最新標準。應制定適當的采樣時間表，以確保定期獲取有代 表性的純蒸汽樣品進行分析。用于滅菌的純蒸汽質量的其他方面應定期根據已驗證的參數進行評估。這些參數應包括以下內容：不凝性氣體，干度值（干度分數）和過熱度。
2020年7月20日，歐洲藥品管理局發(fā)布了新版《制藥用水質量指南》并于2021年2月1日已正式生效，該指南將取代歐洲藥品管理局對制藥用水質量使用了近二十年歷史的"制藥用水質量指南說明"（CPMP/QWP/158/01 EMEA/CVMP/115/01）和 CPMP《注射**生產用水質量立場聲明》（EMEA/CPMP/BWP/1571/02 rev.1）。該指南修改和解讀如下：
(1) 更新當前對生產用于人類和獸用的活性物質和藥品的最低可接受水質的期望；
(2) 反映歐洲藥典的變化，包括修訂的《注射用水》專論，允許使用除蒸餾以外的方法來生產可注射質量的水，并進行了大量細微的更改；
(3) 在該指南中，為三種等級的水設定了質量標準：注射用水<0169>，純化水<0008>和提取用水<0765>。需要注意的是，高純水已經從歐洲藥典刪除，新增了用于草藥提取的提取用水。歐洲藥品管理局還指出，飲用水雖然沒有被藥典專論所涵蓋，但它"是生產藥典級水的規(guī)定來源水"；
(4) 指南本身就用于不同用途和應用的水的最低可接受質量提出了建議，包括生產無菌藥品和非無菌藥品，活性物質以及用于清洗和沖洗設備以及藥品容器/蓋的水；
(5) 該指南適用于人和獸用活性物質的生產，以及先進治療藥物（ATMP），對于新的上市許可申請和現有許可的變更，應符合該指南。"在相關的情況下，本指南的原則也可適用于研究性醫(yī)藥產品"。
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