乙酰輔酶 A（AcCoA）處于營(yíng)養(yǎng)代謝的交匯點(diǎn)，是體內(nèi)糖、脂、氨基酸等碳代謝通路中的中心代謝物，其作為能量和生物合成以及生物大分子乙?；揎椀牡孜锏慕?jīng)典功能被廣為了解。然而，乙酰輔酶 A 是否存在獨(dú)立于上述經(jīng)典功能的“非經(jīng)典”功能，尚未被發(fā)現(xiàn)。
2025 年 11 月 12 日，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院雷群英團(tuán)隊(duì)（張一凡、申曉、沈院、汪超為共同第一作者）在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Nature 上發(fā)表了題為：Cytosolic Acetyl-Coenzyme A is a signalling metabolite to control mitophagy 的研究論文。
該研究首次發(fā)現(xiàn)并證實(shí)了線粒體自噬受體 NLRX1 可以感知細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的乙酰輔酶 A（AcCoA）的動(dòng)態(tài)變化，從而在營(yíng)養(yǎng)匱乏（例如短期禁食）或藥物引起的代謝應(yīng)激下調(diào)控線粒體自噬（mitophagy）的啟動(dòng)。 該發(fā)現(xiàn)不僅揭示了乙酰輔酶 A 不依賴乙酰化修飾和 AMPK/mTOR 信號(hào)通路的全新信號(hào)功能，突破了我們對(duì)代謝物功能的傳統(tǒng)認(rèn)知，還為克服 KRAS 抑制劑的癌癥治療耐藥性提供了新的潛在靶點(diǎn)和聯(lián)合治療策略。
饑餓引發(fā)的連鎖反應(yīng)
當(dāng)我們短期禁食或饑餓時(shí)，細(xì)胞內(nèi)的葡萄糖和谷氨酰胺水平下降，導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)中的乙酰輔酶 A（AcCoA）減少。研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種輕度饑餓培養(yǎng)基來(lái)模擬這一狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)多種細(xì)胞系中出現(xiàn)了線粒體自噬（mitophage）現(xiàn)象。
更重要的是，這種自噬過(guò)程不依賴于經(jīng)典的 AMPK 或 mTOR 通路，而是一種全新的代謝感應(yīng)機(jī)制。
NLRX1：乙酰輔酶 A 的“受體”
通過(guò)全基因組 CRISPR 篩選，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，NOD 樣受體家族成員 NLRX1 是上述過(guò)程的關(guān)鍵介導(dǎo)者。NLRX1 是唯一已知定位于線粒體的 NOD 樣受體，作為線粒體自噬受體直接與 LC3 結(jié)合。
機(jī)制研究表明，NLRX1 通過(guò)其富含亮氨酸重復(fù)序列（LRR）結(jié)構(gòu)域上的保守口袋直接結(jié)合乙酰輔酶 A。當(dāng)乙酰輔酶 A 水平充足時(shí)，它結(jié)合 NLRX1 并增強(qiáng) LRR 與 NACHT 結(jié)構(gòu)域之間的相互作用，使 NLRX1 保持自動(dòng)抑制狀態(tài)。而當(dāng)細(xì)胞質(zhì)中乙酰輔酶 A 水平下降（例如短期禁食時(shí)），這種結(jié)合減弱，NLRX1 解除自動(dòng)抑制，發(fā)生寡聚化并與 LC3 結(jié)合，啟動(dòng)線粒體自噬。
從細(xì)胞到動(dòng)物模型
研究團(tuán)隊(duì)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中驗(yàn)證了這一機(jī)制。饑餓小鼠的腓腸肌和腦組織中，細(xì)胞質(zhì)中乙酰輔酶 A 水平顯著下降，并伴隨明顯的線粒體自噬。而通過(guò)乙酸補(bǔ)充提高乙酰輔酶 A 水平，或者敲除 Nlrx1 基因，都能阻斷饑餓誘導(dǎo)的線粒體自噬。
值得注意的是，肝臟組織對(duì)這一機(jī)制不敏感，說(shuō)明不同組織對(duì)代謝信號(hào)的反應(yīng)存在差異。
癌癥治療的新啟示
這一基礎(chǔ)生物學(xué)發(fā)現(xiàn)還具有重要的臨床意義。該研究表明，KRAS 抑制劑會(huì)下調(diào) ACLY 表達(dá)，降低細(xì)胞質(zhì)中乙酰輔酶 A 水平，從而觸發(fā) NLRX1 依賴的線粒體自噬。
這種線粒體自噬實(shí)際上是癌細(xì)胞的一種自我保護(hù)機(jī)制，通過(guò)清除受損線粒體來(lái)減少氧化應(yīng)激，從而導(dǎo)致癌細(xì)胞的耐藥性。在 KRAS 突變細(xì)胞中，敲除 NLRX1 或抑制線粒體自噬，能夠顯著增強(qiáng) KRAS 抑制劑的抗腫瘤效果。
這一發(fā)現(xiàn)也提示我們，短期禁食或饑餓可能是癌癥治療中的雙刃劍——許多研究顯示，禁食能夠幫助免疫系統(tǒng)更好地對(duì)抗癌癥。而該研究表明，禁食還可能通過(guò)下調(diào)乙酰輔酶 A（AcCoA）水平來(lái)促進(jìn)線粒體自噬，增強(qiáng)癌細(xì)胞的耐藥性。
未來(lái)展望
這項(xiàng)研究首次確立了乙酰輔酶 A 作為信號(hào)分子的身份，及其通過(guò) NLRX1 調(diào)控線粒體質(zhì)量控制的機(jī)制。這不僅深化了我們對(duì)細(xì)胞代謝與自噬之間串?dāng)_（crosstalk）的理解，還為克服靶向治療耐藥提供了新思路。
未來(lái)，靶向乙酰輔酶 A-NLRX1 信號(hào)軸，可能成為增強(qiáng)癌癥治療效果的新策略。同時(shí)，這一機(jī)制也可能在代謝性疾病、神經(jīng)退行性疾病等多種生理病理過(guò)程中發(fā)揮重要作用。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-09745-x
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