與腫瘤浸潤 T 細(xì)胞的線粒體功能失調(diào)相反，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）在營養(yǎng)有限的腫瘤微環(huán)境（TME）中保持線粒體活性，以維持免疫抑制。
近日，俄亥俄州立大學(xué) Stanley Ching-Cheng Huang團(tuán)隊(duì)（博士后趙浩鑫為第一作者）在 Nature Immunology 上發(fā)表了題為：Cancer suppresses mitochondrial chaperone activity in macrophages to drive immune evasion 的研究論文。
該研究發(fā)現(xiàn)，癌癥抑制巨噬細(xì)胞中的線粒體伴侶蛋白 TRAP1 的活性，以促進(jìn)免疫逃逸。而恢復(fù) TRAP1 可重編程腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM），破壞免疫逃逸的腫瘤微環(huán)境，并增強(qiáng)抗腫瘤免疫，從而將 TRAP1 通路定位為癌癥免疫治療的一個(gè)有前景的新靶點(diǎn)。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)確定了腫瘤壞死因子受體相關(guān)蛋白-1（TRAP1）是一種線粒體 HSP90 分子伴侶，作為代謝檢查點(diǎn)，可抑制氧化呼吸作用并限制巨噬細(xì)胞的抑制功能。
在腫瘤微環(huán)境中，TRAP1 通過 TIM4-AMPK 信號通路而表達(dá)下調(diào)，其缺失會(huì)增強(qiáng)免疫抑制活性，限制促炎能力，并促進(jìn)腫瘤免疫逃逸。
從機(jī)制上來說，抑制 TRAP1 可增強(qiáng)電子傳遞鏈活性，并提高α-酮戊二酸/琥珀酸的比例，從而重塑線粒體穩(wěn)態(tài)。由此產(chǎn)生的 α-酮戊二酸的積累進(jìn)一步增強(qiáng)了 JMJD3 介導(dǎo)的組蛋白去甲基化，從而確立了強(qiáng)化免疫抑制狀態(tài)的轉(zhuǎn)錄程序。
通過靶向 TIM4 和 JMJD3 恢復(fù) TRAP1，可重編程腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM），破壞免疫逃逸的腫瘤微環(huán)境，并增強(qiáng)抗腫瘤免疫。
總的來說，這些發(fā)現(xiàn)確立了 TRAP1 是整合代謝和表觀遺傳調(diào)控抑制性的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）功能的關(guān)調(diào)控因子，從而將 TRAP1 通路定位為癌癥免疫治療的一個(gè)有前景的新靶點(diǎn)。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41590-025-02324-2
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