黃熱病毒（Yellow fever virus，YFV）是正黃病毒屬（Orthoflavivirus）的原型病毒，其感染人類可引發(fā)發(fā)熱綜合征，病情嚴(yán)重時(shí)會(huì)導(dǎo)致肝功能衰竭、出血甚至死亡。盡管經(jīng)過數(shù)十年的研究，但黃熱病毒的入侵人類細(xì)胞的受體，目前仍不清楚。
2025 年 10 月 29 日，圣路易斯華盛頓大學(xué)種振路作為第一兼共同通訊作者，在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Nature 上發(fā)表了題為：Multiple LDLR family members act as entry receptors for yellow fever virus 的研究論文。
該研究發(fā)現(xiàn)并證實(shí)，低密度脂蛋白受體（LDLR）家族的多個(gè)成員（LRP1、LRP4 和 VLDLR）是黃熱病毒（YFV）入侵細(xì)胞的受體，在黃熱病毒的入侵、感染和致病過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。該研究進(jìn)一步證實(shí)，LRP1-Fc、LRP4-Fc 和 VLDLR-Fc 誘餌蛋白能夠有效抑制黃熱病毒的感染及肝臟病變，提高生存率。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)使用靶向細(xì)胞表面蛋白的 CRISPR–Cas9 篩選，確定了 LRP4（一種低密度脂蛋白受體家族成員）是黃熱病毒（YFV）的候選入侵受體。敲除 LRP4 基因會(huì)抑制黃熱病毒對(duì)細(xì)胞的感染，反之，而表達(dá) LRP4 則會(huì)增強(qiáng)感染。此外，在 YFV 抗原復(fù)合體分類下的其他相關(guān)病毒，也表現(xiàn)出 LRP4 依賴的感染特征。
LRP4 通過低密度脂蛋白受體 A 型（LA）結(jié)構(gòu)域與黃熱病毒包膜蛋白的結(jié)構(gòu)域 III 結(jié)合，促進(jìn)黃熱病毒進(jìn)入細(xì)胞。可溶性 LRP4-Fc 誘餌受體在細(xì)胞培養(yǎng)中能夠中和黃熱病毒感染，并在體內(nèi)降低了病毒載量。
研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，LRP4 缺失的細(xì)胞中仍可觀察到黃熱病毒（YFV）的殘留感染，這說明該病毒可能不止有這一個(gè)入侵受體，因此，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步評(píng)估了其他低密度脂蛋白受體（LDLR）家族成員是否介導(dǎo)黃熱病毒的入侵。結(jié)果顯示，LDLR 家族成員 LRP1 和 VLDLR 是黃熱病毒（YFV）入侵細(xì)胞的的另外兩種受體。
研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步證實(shí)，LRP1-Fc、LRP4-Fc 和 VLDLR-Fc 誘餌蛋白可保護(hù)小鼠免受黃熱病毒（YFV）的攻擊，LRP1-Fc 誘餌蛋白還能抑制植入了人類肝細(xì)胞的小鼠體內(nèi)黃熱病毒（YFV）的感染及肝臟病變。此外，在原代人類肝細(xì)胞培養(yǎng)物中，LRP1 的遺傳缺陷也會(huì)導(dǎo)致黃熱病毒（YFV）感染減少。
總的來說，這項(xiàng)研究表明，低密度脂蛋白受體（LDLR）家族的多個(gè)成員（LRP1、LRP4 和 VLDLR）在黃熱病毒（YFV）的入侵、感染和致病過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，這對(duì)多種新出現(xiàn)的正黃病毒屬病毒的受體利用和應(yīng)對(duì)措施的開發(fā)，具有重要意義。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-09689-2
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