可轉(zhuǎn)座元件（Transposable element，TE）占據(jù)了近一半的基因組，并推動了發(fā)育創(chuàng)新，然而，長末端重復(fù)序列（Long Terminal Repeat，LTR） 是某些可轉(zhuǎn)座元件兩端的 DNA 重復(fù)序列，它們對元件的復(fù)制、整合和基因表達(dá)調(diào)控發(fā)揮著關(guān)鍵作用。然而，我們對于 LTR 沉默的機制仍不完全清楚。
2025 年 10 月 29 日，同濟(jì)大學(xué)高紹榮院士、高亞威教授、王譯萱教授，北京大學(xué)劉君教授團(tuán)隊合作（朱學(xué)昊、常展赫、肖維德為論文共同第一作者），在 Cell Stem Cell 期刊發(fā)表了題：N6-methyladenosine on L1PA Governs the Trans-silencing of LTRs and Restrains totipotency in Na?ve Human Embryonic Stem Cells 的研究論文。
該研究揭示了 m6A 修飾通過 L1PA RNA 介導(dǎo)的跨層級轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，調(diào)控 LTR 沉默，并限制人類胚胎干細(xì)胞全能性，闡明了 RNA 修飾與染色質(zhì)重塑之間的分子連接機制。
在這項最新研究中，研究團(tuán)隊證實，METTL3 缺陷可使 na?ve 人類胚胎干細(xì)胞（hESC）恢復(fù)到全能樣狀態(tài)，伴隨著 8-細(xì)胞相關(guān)基因、eRNA 和 LTR（特別是 ERV1 和 ERVL-MaLR）的重新激活和染色質(zhì)重置。
此外，靈長類特有的 L1PA 上的 m6A 修飾被發(fā)現(xiàn)是必不可少的。從機制上來說，L1PA 與 8-細(xì)胞相關(guān)的 LTR 和 eRNA 結(jié)合，并通過與染色質(zhì)調(diào)控因子形成 RNA 支架復(fù)合物來調(diào)控染色質(zhì)，其中 m6A 指導(dǎo)蛋白質(zhì)的結(jié)合偏好。
在 na?ve 人類胚胎干細(xì)胞（hESC）中，L1PA 上的 m6A 抑制 EP300 與 ERV1 的結(jié)合，并增強 KAP1 與 ERVL-MaLR 的結(jié)合，從而限制 LTR 的活性。同時，m6A-L1PA 信號軸或 eRNA 上的 m6A 限制了 8-細(xì)胞增強子處 EP300/H3K27ac 的占有率。
該研究的核心發(fā)現(xiàn)：
METTL3 缺失可使 na?ve 人類胚胎干細(xì)胞（hESC）獲得全能性并激活 8-細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組；
L1PA 上的 m6A 修飾的去除激活了 8-細(xì)胞 LTR，并誘導(dǎo) na?ve hESC 進(jìn)入 8-細(xì)胞樣狀態(tài)
m6A 調(diào)節(jié) L1PA 支架復(fù)合物中 EP300 和 KAP1 的募集偏好；
L1PA 與 8-細(xì)胞 LTR 和 eRNA 位點結(jié)合，并通過 m6A 形成不同的染色質(zhì)狀態(tài)。
這項研究揭示了一種保守機制——人類和小鼠利用物種特異性的 LINE-1 亞家族的 m6A 修飾來調(diào)控 LTR 的活性，這突顯了轉(zhuǎn)座子在細(xì)胞命運轉(zhuǎn)變期間 RNA-染色質(zhì)相互作用中的關(guān)鍵作用。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell-stem-cell/abstract/S1934-5909(25)00371-6
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