因紐特人一直保持著捕獵弓頭鯨（Balaena mysticetus，一種大型須鯨）的古老傳統(tǒng)，他們認(rèn)為這種鯨魚“能活人類的兩輩子”。后續(xù)的相關(guān)科學(xué)研究都證實(shí)了弓頭鯨的最長(zhǎng)壽命超過 200 年。因此，哺乳動(dòng)物的壽命范圍跨越了兩個(gè)數(shù)量級(jí)，模式生物小鼠的壽命僅僅為 2-3 年，而弓頭鯨的壽命則是其 100 倍。
弓頭鯨的體重可超過 80 噸，壽命可超過 200 年，龐大的體型意味著體內(nèi)細(xì)胞數(shù)量巨大，超長(zhǎng)的壽命意味著細(xì)胞分裂次數(shù)增加，按理說(shuō)這會(huì)導(dǎo)致弓頭鯨在一生中容易積累大量 DNA 突變，從而導(dǎo)致癌癥發(fā)病率上升和壽命縮短，但實(shí)際情況顯然并非如此。幾十年來(lái)，人們?cè)缫炎⒁獾讲煌锓N的體重與預(yù)期癌癥發(fā)病率和實(shí)際癌癥發(fā)病率之間存在明顯的矛盾，這一現(xiàn)象被稱為佩托悖論（Peto’s paradox）。
因此，擁有如此龐大體型和超長(zhǎng)壽命的弓頭鯨，必定擁有獨(dú)特的強(qiáng)大基因機(jī)制來(lái)預(yù)防癌癥及其他年齡相關(guān)疾病。然而，關(guān)于弓頭鯨衰老的遺傳和分子機(jī)制研究仍十分匱乏，且主要集中在基因組和轉(zhuǎn)錄組分析方面。
2025 年 10 月 29 日，羅切斯特大學(xué)和阿爾伯特·愛因斯坦醫(yī)學(xué)院的研究人員合作，在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Nature 上發(fā)表了題為：Evidence for improved DNA repair in long-lived bowhead whale 的研究論文。
該研究揭示了弓頭鯨擁有 200 年超長(zhǎng)壽命且不患癌癥的原因之一：一種在寒冷環(huán)境中被激活的蛋白質(zhì)——寒冷誘導(dǎo)的 RNA 結(jié)合蛋白（Cold-inducible RNA-binding Protein，簡(jiǎn)稱為 CIRBP），該蛋白有助于修復(fù) DNA 雙鏈斷裂，提高基因組穩(wěn)定性，從而賦予其極長(zhǎng)壽命和極低的癌癥風(fēng)險(xiǎn)。
該研究還發(fā)現(xiàn)，在人類細(xì)胞中表達(dá) CIRBP 蛋白，能夠提高人類細(xì)胞的 DNA 修復(fù)能力，在果蠅體內(nèi)表達(dá)該蛋白，則能夠延長(zhǎng)其壽命，還能增強(qiáng)其對(duì)導(dǎo)致 DNA 突變的輻射的抵抗力。
這些發(fā)現(xiàn)提示了 DNA 修復(fù)對(duì)于長(zhǎng)壽和癌癥預(yù)防的重要性，也提示了我們，通過提升 DNA 修復(fù)能力，人類還有延長(zhǎng)壽命和改善健康的巨大空間。
體重高達(dá) 80 噸的弓頭鯨，體表覆蓋著近半米厚的脂肪，還常以頭撞破北極冰層，乍一看，它似乎很難成為健康長(zhǎng)壽的典型代表。
但實(shí)際上，弓頭鯨最令人驚嘆的特征之一就是其超過 200 年的超長(zhǎng)壽命，這讓人類引以為傲的百歲老人也相形見絀。
人人都知道弓頭鯨壽命極長(zhǎng)，但沒人知道具體原因，而現(xiàn)在，這項(xiàng)發(fā)表于 Nature 的論文發(fā)現(xiàn)，弓頭鯨能夠 200 年不患癌癥或其他年齡相關(guān)疾病的原因之一：一種在寒冷環(huán)境中被激活的蛋白質(zhì)，有助于修復(fù) DNA 雙鏈斷裂，提高基因組穩(wěn)定性，從而賦予其極長(zhǎng)壽命和極低的癌癥風(fēng)險(xiǎn)。更重要的是，這項(xiàng)研究有望為為幫助人類延長(zhǎng)壽命提供新途徑——將這種 DNA 修復(fù)蛋白在人類細(xì)胞中表達(dá)時(shí)，人類細(xì)胞修復(fù) DNA 的能力得到了提升。
研究人員常常從各種壽命特別長(zhǎng)的動(dòng)物身上尋找長(zhǎng)壽線索，例如蝙蝠、海貍、裸鼴鼠和大象。例如，就在本月初，同濟(jì)大學(xué)毛志勇教授團(tuán)隊(duì)在 Science 期刊發(fā)表論文【2】。
該研究首次揭示了裸鼴鼠的 cGAS 蛋白上 4 個(gè)特定的氨基酸突變，導(dǎo)致 cGAS 這一人類細(xì)胞中的 DNA 修復(fù)抑制因子轉(zhuǎn)化為修復(fù)增強(qiáng)因子，從而發(fā)揮增強(qiáng) DNA 修復(fù)、對(duì)抗細(xì)胞和組織衰老、延長(zhǎng)壽命和健康壽命的作用。這項(xiàng)研究證實(shí)了調(diào)控 cGAS 可作為一種延長(zhǎng)壽命的新策略，未來(lái)或可通過小分子藥物或基因編輯等方式來(lái)模擬裸鼴鼠 cGAS 的特有突變，以幫助人類延緩衰老、延長(zhǎng)健康壽命。
然而，弓頭鯨是一種特別難以研究的對(duì)象，它是地球上最大的動(dòng)物之一，想在實(shí)驗(yàn)室中養(yǎng)殖，根本不現(xiàn)實(shí)。更何況，它還是瀕危物種，這使得野外研究也頗具挑戰(zhàn)性。
但每年秋季，阿拉斯加北部的因紐特人被允許捕獵弓頭鯨。該論文的通訊作者、羅切斯特大學(xué)衰老生物學(xué)家 Vera Gorbunova 的學(xué)生們會(huì)在此時(shí)長(zhǎng)途跋涉，取回因紐特人留存的弓頭鯨樣本。
研究團(tuán)隊(duì)在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)了弓頭鯨細(xì)胞，考慮到弓頭鯨的超長(zhǎng)壽命，他們推測(cè)，其細(xì)胞可能更不易癌變。然而，結(jié)果恰恰相反——弓頭鯨細(xì)胞發(fā)生癌變所需的致癌基因突變比人類細(xì)胞更少。
但事實(shí)證明，這些基因突變?cè)谶@些弓頭鯨身上一開始就不太可能發(fā)生。因?yàn)樗鼈冃迯?fù) DNA 雙鏈斷裂（DSB）的能力更強(qiáng)、修復(fù)準(zhǔn)確率更高，導(dǎo)致其基因突變率低于人類細(xì)胞。
研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，這種 DNA 修復(fù)能力源自一種新型蛋白質(zhì)——寒冷誘導(dǎo)的 RNA 結(jié)合蛋白（Cold-inducible RNA-binding Protein，簡(jiǎn)稱為 CIRBP），CIRBP 蛋白在弓頭鯨的成纖維細(xì)胞和組織中高度表達(dá)，其在寒冷條件下會(huì)被激活（弓頭鯨生活在冰冷海域），能夠高效、精準(zhǔn)修復(fù) DNA 雙鏈斷裂。
更重要的是，研究團(tuán)隊(duì)證實(shí)，在培養(yǎng)的人類細(xì)胞中表達(dá) CIRPB 蛋白，能夠改善 DNA 修復(fù)，在果蠅體內(nèi)表達(dá) CIRPB 蛋白，能夠延長(zhǎng)其壽命，且增強(qiáng)其對(duì)導(dǎo)致 DNA 突變的輻射的抵抗力。
基于上述發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)得出結(jié)論——弓頭鯨并非依靠額外的抑癌基因來(lái)預(yù)防癌癥，而是通過增強(qiáng) DNA 修復(fù)來(lái)維持基因組完整性。這一策略不會(huì)消除 DNA 損傷的細(xì)胞，而是精準(zhǔn)修復(fù)它們，這可能是弓頭鯨具有超長(zhǎng)壽命且不患癌癥的原因（之一）。
論文鏈接：
1. https://www.nature.com/articles/s41586-025-09694-5
2. https://www.science.org/doi/10.1126/science.adp5056
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