信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，即細(xì)胞感知并響應(yīng)其環(huán)境的過程，這對于生命至關(guān)重要。在這個(gè)過程中，鈣離子（Ca2?）是關(guān)鍵角色之一，它們驅(qū)動可興奮細(xì)胞的電活動，并調(diào)節(jié)諸如肌肉收縮、心跳和神經(jīng)遞質(zhì)釋放等多樣化的信號事件。
細(xì)胞表面的被稱為鈣離子通道（Calcium Channels）的特殊蛋白質(zhì)，使細(xì)胞能夠控制 Ca2? 的流入，即使其周圍存在較高濃度的鈉離子（Na?）亦是如此。傳統(tǒng)的離子通道研究，主要依賴于對天然離子通道蛋白的突變、結(jié)構(gòu)比對或片段拼接，從而推測其結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系，然而，這些方法難以真正重現(xiàn)離子通道的離子選擇性。
在人工智能（AI）技術(shù)的幫助下，我們能否從頭設(shè)計(jì)出一個(gè)具有類似離子選擇性通過能力的全新離子通道蛋白？
2025 年 10 月 22 日，諾貝爾獎得主、華盛頓大學(xué) David Baker 教授團(tuán)隊(duì)（劉禹來博士為第一作者）在 Nature 期刊發(fā)表了題為：Bottom-up design of Ca2? channels from defined selectivity filter geometry 的研究論文。
該研究首次使用人工智能（AI）從頭設(shè)計(jì)（de novo design）了全新的鈣離子通道，該研究由劉禹來博士領(lǐng)導(dǎo)，這項(xiàng)研究表明，即使是那些只部分為我們所理解的復(fù)雜生化功能，如今也能借助 AI 從第一性原理出發(fā)進(jìn)行構(gòu)建。
根本性挑戰(zhàn)
天然鈣離子通道已被改造為研究工具，但這些經(jīng)過修飾的蛋白分子很脆弱，因而難以操作。而創(chuàng)造出更簡單且能實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)離子選擇性的離子通道，一直是一項(xiàng)重大挑戰(zhàn)。
David Baker 教授
論文通訊作者 David Baker 教授表示，生化學(xué)家研究離子通道已有數(shù)十年之久，但對其工作原理的爭論也幾乎持續(xù)了同樣長的時(shí)間。我們著手構(gòu)建新版本的離子通道，以便研究人員能夠精準(zhǔn)控制細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。
由內(nèi)而外構(gòu)建
研究團(tuán)隊(duì)使用他們之前開發(fā)的蛋白質(zhì)設(shè)計(jì) AI 算法 RFdiffusion 來構(gòu)建鈣離子通道，從離子選擇性過濾區(qū)（ion selectivity filter）這一關(guān)鍵結(jié)構(gòu)入手——該結(jié)構(gòu)允許 Ca2? 通過，但同時(shí)阻擋 Na? 等類似離子。隨后，他們以該結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)向外構(gòu)建支撐性蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。
與組成蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫中大多數(shù)已知結(jié)構(gòu)的水溶性蛋白質(zhì)不同，離子通道在脂質(zhì)膜內(nèi)發(fā)揮作用，并采用不同的結(jié)構(gòu)折疊方式和功能機(jī)制。研究團(tuán)隊(duì)必須調(diào)整其設(shè)計(jì)工具，以生成包含孔道的跨膜蛋白結(jié)構(gòu)及氨基酸序列，確保這些結(jié)構(gòu)能可靠折疊為功能性跨膜離子通道蛋白。
劉禹來博士
論文第一作者劉禹來博士表示，通過設(shè)計(jì)能夠精確控制的離子通道，我們希望以全新的方式研究并最終實(shí)現(xiàn)操控細(xì)胞行為。
驗(yàn)證新通道
研究團(tuán)隊(duì)首先在人 HEK293T 細(xì)胞中篩選出了具有二價(jià)離子通透性的候選離子通道。然而，在昆蟲細(xì)胞中生成了這些離子通道，并采用膜片鉗電生理學(xué)（評估離子通道功能的黃金標(biāo)準(zhǔn)）進(jìn)行研究。結(jié)果顯示，多種設(shè)計(jì)的鈣離子通道均能按預(yù)期實(shí)現(xiàn) Ca2? 的選擇性轉(zhuǎn)導(dǎo)，其 Ca2? 傳輸電流強(qiáng)度約為 Na? 的 5 倍。
冷凍電鏡（cryo-EM）結(jié)構(gòu)解析顯示，其中一個(gè)功能性通道（CalC6_3）的結(jié)構(gòu)組裝與計(jì)算設(shè)計(jì)模型幾乎完全吻合，達(dá)到了原子級精度（RMSD ≈ 1 ?）。
選擇性過濾區(qū)幾何形狀和功能的確定
對神經(jīng)科學(xué)等領(lǐng)域的啟示
研究團(tuán)隊(duì)設(shè)想，將這一設(shè)計(jì)流程應(yīng)用于探索離子選擇性背后的普遍物理原理，尤其是用于創(chuàng)造自然界中不存在的金屬離子通道。這些努力可能會加深對離子如何通過嵌入膜中的蛋白質(zhì)，以及此類機(jī)制如何支持諸如大腦信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和免疫細(xì)胞激活等復(fù)雜過程的理解。
這些從頭設(shè)計(jì)的合成離子通道可作為新的研究工具，從神經(jīng)科學(xué)研究實(shí)驗(yàn)到心臟生物學(xué)模型以及合成信號回路等方面均有應(yīng)用。
從頭設(shè)計(jì)陰離子通道
2025 年 10 月 16 日，西湖大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院盧培龍團(tuán)隊(duì)（盧培龍?jiān)?nbsp;David Baker 實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行博士后研究）等，在 Cell 期刊發(fā)表題為：De novo designed voltage-gated anion channels suppress neuron firing 的研究論文。
該研究首次實(shí)現(xiàn)了電壓門控陰離子通道的精確從頭設(shè)計(jì)。該人工通道的離子選擇機(jī)制與電壓響應(yīng)機(jī)制均不同于天然離子通道。研究通道通過生化分析、冷凍電鏡結(jié)構(gòu)解析、膜片鉗電生理記錄及分子動力學(xué)模擬，全面驗(yàn)證了其結(jié)構(gòu)與功能，并在小鼠模型中證實(shí)其可有效抑制神經(jīng)元電活動。
該成果不僅表明科學(xué)家已具備從頭設(shè)計(jì)具有“動態(tài)開關(guān)”功能的跨膜蛋白的能力，更證明此類人工蛋白可在活體動物中發(fā)揮生理作用，標(biāo)志著 AI 驅(qū)動的生物分子設(shè)計(jì)向?qū)嶋H應(yīng)用邁出了關(guān)鍵一步。
論文鏈接：
1. https://www.nature.com/articles/s41586-025-09646-z
2. https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)01091-8
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