近日，在2025年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）大會(huì)上，Tubulis公司首次公布了其首發(fā)管線(xiàn)TUB-040的鉑類(lèi)耐藥高級(jí)別漿液性卵巢癌（PROC-HGSOC）的I/IIa期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)NAPISTAR1-01 。
試驗(yàn)結(jié)果顯示，TUB-040實(shí)現(xiàn)了59%的總緩解率（ORR），總體耐受性良好，最大耐受劑量（MTD）為4.4 mg/kg。
NAPISTAR1-01是一項(xiàng)國(guó)際多中心、開(kāi)放標(biāo)簽的Ⅰ/Ⅱa期臨床試驗(yàn)，共入組67例PROC患者。
此次的試驗(yàn)數(shù)據(jù)主要來(lái)自46例接受了1.67–3.3 mg/kg劑量TUB-040治療的患者數(shù)據(jù)。
療效方面：TUB-040的ORR達(dá)到59%，確認(rèn)ORR為50%，其中1例完全緩解（CR）（來(lái)自2.5 mg/kg劑量組），確認(rèn)疾病控制率（DCR）為96%，有93%的緩解患者仍在持續(xù)緩解中。
安全性方面：TUB-040的總體耐受性良好，大多數(shù)治療相關(guān)不良事件（TEAE）為1–2級(jí)，未發(fā)生致命性TEAE，未出現(xiàn)因不良事件導(dǎo)致的停藥。
就在公布此次臨床數(shù)據(jù)前，Tubulis公司剛剛宣布完成3.08億歐元的C輪融資。
TUB-040是Tubulis的核心管線(xiàn)，一款靶向Napi2b的ADC，playload為拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑exatecan，藥物-抗體比（DAR）為8:1。此前，TUB-040已獲FDA的快速通道指定。
基于該臨床數(shù)據(jù)，Tubulis計(jì)劃啟動(dòng)NaPi2b的關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)，并探索TUB-040在更前線(xiàn)卵巢癌及其他實(shí)體瘤中的開(kāi)發(fā)。
NaPi2b（2b型鈉依賴(lài)性磷酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體）是一種依賴(lài)鈉的磷酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，屬于八次跨膜蛋白，在維持磷酸鹽平衡和調(diào)節(jié)肺表面活性物質(zhì)生成中發(fā)揮關(guān)鍵作用。其在腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)，尤其是肺癌、卵巢癌，在正常組織中表達(dá)極低，這種差異使其成為潛在的腫瘤診斷標(biāo)志物以及治療干預(yù)的新靶點(diǎn)。
而作為一種多次跨膜蛋白，NaPi2b的開(kāi)發(fā)難度也較大。
NaPi2b ADC的開(kāi)發(fā)最早始于基因泰克的lifastuzumab vedotin ，不過(guò)，這款A(yù)DC在治療鉑類(lèi)耐藥卵巢癌的Ⅱ期臨床中遭遇失敗，雖然相比PLD脂質(zhì)體多柔比星），lifastuzumab vedotin的ORR有所提高（36% vs 14%），未能達(dá)到主要終點(diǎn)—— PFS(5.3 vs 3.4 月），隨后基因泰克也未再繼續(xù)推進(jìn)，目前LIFA處于完全停止?fàn)顟B(tài)。
之后，出過(guò)頭的就是Mersana公司的UpRi，其曾一度被推進(jìn)到III期臨床階段，甚至這家公司已經(jīng)計(jì)劃在2023年年底提交其上市申請(qǐng)。但是，UpRi的安全性和有效性都不行。
2023年6月，UpRi的臨床中報(bào)告了5級(jí)的嚴(yán)重（致死）不良事件，UpRi的部分臨床試驗(yàn)因此被FDA叫停，之后的（2023年7月）關(guān)鍵III期試驗(yàn)UPLIFT也未達(dá)主要終點(diǎn)，全部患者中的ORR13.1%，即便是NaPi2b陽(yáng)性患者ORR也僅15.6%（vs 對(duì)照組12%以上）。這兩個(gè)重?fù)糁拢罱KMersana放棄UpRi的開(kāi)發(fā)。
之后，Mersana基于Dolasynthen技術(shù)平臺(tái)，又開(kāi)發(fā)了另外一款NaPi2b ADC XMT-1592，但現(xiàn)在Mersana的管線(xiàn)中也找不到這款藥物的存在了。
目前，NaPi2b ADC項(xiàng)目并不多，除了TUB-040之外，進(jìn)入臨床階段共有3款，包括宜聯(lián) 的YL205、禮新的LM-205、ADC Therapeutics的ADCT-901，目前均處于Ⅰ/Ⅱ期階段，payload也以DXd/Exatecan類(lèi)TOP1抑制劑為主。
參考出處：
https://www.fiercebiotech.com/biotech/esmo-tubulis-next-gen-adc-posts-59-response-rate-justifying-investor-interest
https://www.businesswire.com/news/home/20251019763236/en/Tubulis-Presents-First-Clinical-Data-from-Phase-IIIa-Trial-for-TUB-040-in-Platinum-Resistant-Ovarian-Cancer-PROC-at-ESMO-2025
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