妊娠中期，即妊娠 13-28 周或受孕后 11-26 周，是免疫系統(tǒng)發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期。在此階段，免疫譜系會(huì)擴(kuò)增、成熟，并以與成年免疫格局極為相似的模式分布于各個(gè)器官。這些過(guò)程為先天免疫和適應(yīng)性免疫奠定了細(xì)胞基礎(chǔ)，從而在出生后提供保護(hù)。
從歷史上看，胎兒的免疫系統(tǒng)一直被認(rèn)為處于相對(duì)靜息狀態(tài)，在嚴(yán)格的耐受性限制下運(yùn)作，以維持母胎耐受性并防止有害炎癥的發(fā)生。然而，近期的研究證據(jù)對(duì)這一范式提出了挑戰(zhàn)——胎兒的免疫細(xì)胞（尤其是 T 細(xì)胞）已具備功能性預(yù)活化及免疫應(yīng)答能力，這種能力由早期微生物信號(hào)暴露和細(xì)胞內(nèi)源性轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制共同驅(qū)動(dòng)。
盡管已取得上述發(fā)現(xiàn)，胎兒發(fā)育過(guò)程中這種意料之外的免疫細(xì)胞活躍的生物學(xué)機(jī)制（尤其在維持健康妊娠所需的免疫耐受微環(huán)境背景下），仍是發(fā)育免疫學(xué)領(lǐng)域亟待破解的核心科學(xué)問(wèn)題。
2025 年 10 月 28 日，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院何曉順教授、貝錦新研究員、郭志勇副教授、王子蓮教授等在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Systemic immune activity occurs during human immune system maturation 的研究論文。
該研究通過(guò)整合來(lái)自 15 名妊娠中期胎兒和 4 名成人供體的 321 個(gè)樣本的 2868420 個(gè)免疫細(xì)胞的單細(xì)胞 RNA 測(cè)序（scRNA-seq）數(shù)據(jù)和單細(xì)胞 T 細(xì)胞受體測(cè)序（scTCR-seq）數(shù)據(jù)，繪制了涵蓋 23 種胎兒和成人器官的多器官單細(xì)胞圖譜，進(jìn)而對(duì)胎兒和成人免疫系統(tǒng)在多個(gè)器官中的免疫組成、分布以及免疫細(xì)胞相互作用進(jìn)行比較分析，揭示了免疫系統(tǒng)的成熟過(guò)程、免疫耐受機(jī)制以及胎兒免疫與成人免疫之間獨(dú)特的發(fā)育路徑，為妊娠中期這一人類發(fā)育的關(guān)鍵階段中免疫激活與免疫耐受如何保持平衡提供了新見(jiàn)解。
除自主發(fā)育程序外，胎兒免疫細(xì)胞通過(guò)與分化器官的動(dòng)態(tài)互作，形成精密的三維免疫調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，調(diào)控器官特異性免疫監(jiān)視、耐受平衡及發(fā)育穩(wěn)態(tài)的時(shí)空協(xié)調(diào)。
典型例證包括：腸腔 CD4+ 效應(yīng)記憶 T 細(xì)胞（TEM）通過(guò)分泌 TNF-α 以支持上皮細(xì)胞發(fā)育，皮膚中的調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（Treg）與在妊娠中期與毛囊發(fā)育存在時(shí)間上的關(guān)聯(lián)，而肺泡巨噬細(xì)胞/樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）通過(guò)分泌 IL-1β 以促進(jìn)頂端干細(xì)胞向基底細(xì)胞分化。
這些例證突顯了免疫系統(tǒng)與器官發(fā)生之間錯(cuò)綜復(fù)雜的相互作用。然而，這些見(jiàn)解主要來(lái)自對(duì)有限數(shù)量組織的研究，胎兒（尤其是妊娠中期）全身免疫圖譜以及多個(gè)器官中這些細(xì)胞間相互作用，在很大程度上仍未被探索。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)繪制了涵蓋 23 種胎兒和成人器官的多器官單細(xì)胞圖譜，該圖譜整合了來(lái)自 15 名妊娠中期胎兒和 4 名成人供體的 321 個(gè)樣本的 2868420 個(gè)免疫細(xì)胞的單細(xì)胞 RNA 測(cè)序（scRNA-seq）數(shù)據(jù)和單細(xì)胞 T 細(xì)胞受體測(cè)序（scTCR-seq）數(shù)據(jù)。該圖譜能夠?qū)μ汉统扇嗣庖呦到y(tǒng)在多個(gè)器官中的免疫組成、分布以及免疫細(xì)胞相互作用進(jìn)行比較分析。
該研究發(fā)現(xiàn)了一個(gè)胸腺外的 CD4+ T 細(xì)胞亞群，它介導(dǎo) TOX2+ 前體細(xì)胞向成熟初始 CD4+ T 細(xì)胞的轉(zhuǎn)變。與胎兒免疫靜息的主流觀點(diǎn)相反，該研究發(fā)現(xiàn)了在妊娠中期胎兒中廣泛存在的記憶/活化 T 細(xì)胞以及跨器官共享的組織駐留記憶克隆，這表明存在超出局部屏障防御的全身性免疫活動(dòng)。細(xì)胞間通訊和功能檢測(cè)表明，存在兩種抑制胎兒 T 細(xì)胞活化的耐受機(jī)制：ARG1+ 中性粒細(xì)胞和 PTGES3/PTGER4 信號(hào)通路。
該研究還發(fā)現(xiàn)，造血干細(xì)胞（HSC）分散在妊娠中期胎兒的多個(gè)器官中，并且表明來(lái)自非典型造血器官的造血干細(xì)胞分化為多種免疫譜系。
該研究核心發(fā)現(xiàn)：
免疫細(xì)胞圖譜重新定義了妊娠中期胎兒和成人的免疫架構(gòu)；
組織駐留記憶 T 細(xì)胞在屏障部位表現(xiàn)出動(dòng)態(tài)的跨器官交換；
ARG1+ 中性粒細(xì)胞和 PTGES3/PTGER4 信號(hào)軸驅(qū)動(dòng)免疫耐受；
廣泛分布的功能性造血干細(xì)胞，表明了存在廣泛的造血作用以促進(jìn)免疫發(fā)育。
總的來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)研究通過(guò)對(duì)妊娠中期胎兒和成人的比較分析，揭示了免疫系統(tǒng)的成熟過(guò)程、免疫耐受機(jī)制以及胎兒免疫與成人免疫之間獨(dú)特的發(fā)育路徑，為妊娠中期這一人類發(fā)育的關(guān)鍵階段中免疫激活與免疫耐受如何保持平衡提供了新見(jiàn)解。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01132-8
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