女性生育能力會(huì)隨年齡增長而下降（尤其是 35 歲以后），這主要?dú)w因于卵母細(xì)胞質(zhì)量下降，這會(huì)損害胚胎發(fā)育，還會(huì)導(dǎo)致輔助生殖的反復(fù)失敗。然而，其中的具體分子機(jī)制，仍不完全明確。
2025 年 10 月 27 日，南開大學(xué)劉林教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合山西省兒童醫(yī)院（山西省婦幼保健院）武學(xué)清醫(yī)生、解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學(xué)中心商微醫(yī)生、天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院白曉紅醫(yī)生，在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上發(fā)表了題為：Ribosome dysregulation and intervention in age-related infertility 的研究論文。
該研究證實(shí)了卵母細(xì)胞和卵丘細(xì)胞中核糖體基因轉(zhuǎn)錄上調(diào)（在 34 歲左右時(shí)出現(xiàn)）是驅(qū)動(dòng)女性生殖衰老的潛在因果機(jī)制，為女性生育能力下降提供了潛在的分子機(jī)制解釋，并提示了短期雷帕霉素干預(yù)，可作為治療年齡相關(guān)不孕癥的有效策略。
在人類卵母細(xì)胞中，染色體分離錯(cuò)誤會(huì)隨著年齡的增長而增加，尤其是在 35 歲以后。導(dǎo)致胚胎染色體非整倍性的減數(shù)分裂缺陷是女性生殖衰老的主要驅(qū)動(dòng)因素。導(dǎo)致非整倍性的因素包括姐妹染色單體過早分離、染色體錯(cuò)位、紡錘體破壞以及紡錘體檢查點(diǎn)功能缺陷。由非整倍性的卵子受精形成的胚胎，通常在發(fā)育過程中停滯或流產(chǎn)。而女性從 35 歲起，染色體分離錯(cuò)誤的概率開始加速上升。
除了染色體非整倍性外，DNA 損傷反應(yīng)、氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙、端?？s短、自噬、炎癥和纖維化也會(huì)導(dǎo)致卵巢衰老。
人類卵巢中包含幾種細(xì)胞類型，尤其是卵母細(xì)胞和周圍的卵丘細(xì)胞。卵丘細(xì)胞與顆粒細(xì)胞之間的連接，使卵母細(xì)胞能夠?qū)崿F(xiàn)雙向交流。這些參與雙向交流的蛋白質(zhì)對(duì)于正常的卵泡發(fā)生和生殖細(xì)胞發(fā)育至關(guān)重要。
DNA 甲基化提供了細(xì)胞衰老的另一標(biāo)志（表觀遺傳衰老時(shí)鐘），能夠估算出整個(gè)生命歷程中大多數(shù)組織的生物學(xué)年齡。用于準(zhǔn)確預(yù)測生物學(xué)年齡的表觀遺傳衰老時(shí)鐘已在體細(xì)胞中被識(shí)別，但在卵母細(xì)胞衰老的背景下則情況更為復(fù)雜。
過去的單細(xì)胞測序研究，常武斷地將年齡劃分為年輕組或年老組以探索衰老對(duì)女性卵母細(xì)胞或卵巢的影響。
通過整合多組學(xué)分析（包括與年齡相關(guān)的轉(zhuǎn)錄組分析、甲基化組分析和組蛋白修飾分析），該研究發(fā)現(xiàn)了衰老卵母細(xì)胞和卵丘細(xì)胞中的分子變化。
值得注意的是，該研究中未按實(shí)際年齡進(jìn)行人工分組時(shí)，卵母細(xì)胞和卵丘細(xì)胞在 34 歲時(shí)即表現(xiàn)出顯著的轉(zhuǎn)錄組改變，主要表現(xiàn)為卵母細(xì)胞和卵丘細(xì)胞中的核糖體基因轉(zhuǎn)錄水平顯著升高，從而促進(jìn)了蛋白質(zhì)翻譯進(jìn)程。同時(shí)，卵母細(xì)胞內(nèi)減數(shù)分裂相關(guān)基因及肌動(dòng)蛋白、黏連蛋白成分的表達(dá)隨年齡增長而下調(diào)，而卵丘細(xì)胞內(nèi)溶酶體功能與蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)網(wǎng)絡(luò)也發(fā)生紊亂。進(jìn)一步研究顯示，特定基因組位點(diǎn)的 DNA 低甲基化及異染色質(zhì)沉積異常與核糖體基因轉(zhuǎn)錄激活密切相關(guān)。
更重要的是，該研究發(fā)現(xiàn)，已獲批臨床常規(guī)應(yīng)用的免疫抑制劑雷帕霉素，可有效抑制卵丘細(xì)胞的蛋白質(zhì)翻譯并恢復(fù)其蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)。短期雷帕霉素干預(yù)，可使輔助生殖反復(fù)失?。ㄅ咛グl(fā)育停滯）的患者獲得高質(zhì)量囊胚，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)成功妊娠并誕下嬰兒。
該研究的核心發(fā)現(xiàn)：
卵母細(xì)胞和卵丘細(xì)胞在 34 歲時(shí)會(huì)出現(xiàn)顯著的轉(zhuǎn)錄變化；
多組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)核糖體失調(diào)是卵巢衰老的新型生物標(biāo)志物；
隨著年齡的增長，組蛋白 H3K9me3 的豐度降低與核糖體基因上調(diào)有關(guān)；
短期使用雷帕霉素治療，可改善胚胎質(zhì)量、妊娠率和活產(chǎn)率。
總的來說，這項(xiàng)研究證實(shí)了卵母細(xì)胞和卵丘細(xì)胞中核糖體基因轉(zhuǎn)錄上調(diào)是驅(qū)動(dòng)生殖衰老的潛在因果機(jī)制，為女性生育能力下降提供了潛在的分子機(jī)制解釋，并提示了雷帕霉素可作為治療年齡相關(guān)不孕癥的有效策略。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00497-5
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權(quán)所有（保留一切權(quán)利）
滬ICP備05034851號(hào)-57
