過去到現(xiàn)在，DS-8201仍然是HER2 ADC領(lǐng)域一座難以逾越的山峰，2024年全球銷售額達37.54億美元，2025H1全球銷售額22.89億美元（全年有望突破50億美元），隨著今年4月DS-8201聯(lián)合帕妥珠單抗在HER2陽性乳腺癌一線治療的三期PFS顯著優(yōu)于當(dāng)前標準治療（THP方案）以及OS呈現(xiàn)出積極趨勢，未來該藥將進入一線治療時代，全球銷售額有望突破百億美金。
DS-8201固然強悍，但HER2低表達患者有超過10%患者對其不敏感，并且有全人群15-20%患者無法耐受其較毒的副作用，隨著其進軍一線后，這些弱點可能被放大，這也為后來HER2靶點的迭代ADC留出了不小的空間。
2025年10月20日，2025ESMO大會上出現(xiàn)了一項號稱針對DS8201耐藥人群的一期研究數(shù)據(jù)，來源于西嶺源藥業(yè)的SMP-656，其中針對3名DS-8201經(jīng)治乳腺癌患者的ORR為100%。
不同于DS-8201，西嶺源藥業(yè)的SMP-656目前看來比較特別的設(shè)計差異點在于兩個：1）采用艾日布林作為Payload，由于該載荷通過抑制微管聚合來阻斷細胞有絲分裂（Dxd載荷機制為破壞DNA復(fù)制與修復(fù)），所以對DS8201產(chǎn)生耐藥的癌細胞很可能會對艾日布林敏感；2）SMP-656的DAR為4，而DS8201為8，相信對毒性和安全性進行了平衡；
從患者療效分析來看，SMP-656的這一策略在臨床上是奏效的，試驗一共入組9例經(jīng)ADC治療患者，其中3例既往僅接受過DS-8201作為唯一ADC治療的患者均達到PR（ORR=100%）；從其他接受過多款A(yù)DC治療（不含DS8201）的患者來看，SMP-656對既往接受過同類載荷微管抑制劑ADC（如T-DM1、A166）治療的患者療效比較有限，而對于幾位既往接受過載荷TOPi的ADC均展現(xiàn)出一定的療效。
另外，在4名未接受過ADC治療的HER2陽性乳腺癌患者中，ORR達到100%。
安全性方面，出現(xiàn)≥3級TEAE的患者有7例（23.3%），未出現(xiàn)導(dǎo)致治療終止的不良事件，也沒有出現(xiàn)間質(zhì)性肺病等DS8201的常見副作用，其主要不良事件表現(xiàn)為心血管風(fēng)險、肝毒性、皮膚毒性等，但大部分事件為1-2級，這可能也是該藥物研究最高爬到2.5mg/kg的原因，不追求像DS8201那樣的力大磚飛（三期標準推薦劑量為5.4mg/kg）。
SMP-656定位便是立足于DS8201耐藥患者，如今這款藥物的設(shè)計在ESMO展現(xiàn)的一期數(shù)據(jù)充分驗證，同時在一線治療HER2陽性乳腺癌患者也展現(xiàn)出療效潛力，一方面開拓了其適應(yīng)癥探索空間，也給以艾日布林為Payload的ADC Biotech提供了一個機會窗口。
其實DS-8201耐藥或者不耐受的策略下限非常高，DS-8201作為一個明確的百億潛力的ADC產(chǎn)品，以此策略開發(fā)的ADC至少有一個明確的市場換算，甚至數(shù)據(jù)好的，能去前線跟DS-8201掰一掰手腕賣個好價錢。
入組多個知名ADC經(jīng)治患者群臨床并不罕見，以被強生收購的ADC Biotech-Ambrx為例，其Her2 ADC管線ARX-788入組多例T-DM1或SHR-A1811患者，并且取得了不俗的療效（一例SHR-A1811經(jīng)治患者腫瘤完全消退）。
針對DS-8201耐藥策略的新分子，還不能不提恒瑞的新一代HER2 ADC管線SHR-4602，設(shè)計之初便要解決DS-8201及SHR-A1811耐藥問題，其設(shè)計特點便是采用帕妥珠單抗作為抗體骨架（區(qū)別于曲妥珠單抗結(jié)合在HER2受體的不同位置，有效地結(jié)合某些對曲妥珠單抗結(jié)合效率下降的腫瘤細胞），而Payload采用了艾日布林衍生物ER300（前述對Dxd和TOPi載荷ADC經(jīng)治患者有效）。
目前公開信息顯示，該藥物DS-8201及SHR-A1811耐藥的JIMT-1體內(nèi)藥效模型上表現(xiàn)出良好抑瘤活性，并且SHR-4602與SHR-A1811組合療法已獲批臨床，其單藥治療晚期實體瘤的二期臨床在去年7月也已經(jīng)獲批。不得不說，我們的一哥也是很有想法的。
當(dāng)下來看，替換ADC毒素和平衡療效安全性這一路線已經(jīng)成為新一代ADC突圍的重要開發(fā)模式，而艾日布林這一在多重耐藥有效的毒素成為熱點，同樣替換曲妥珠單抗骨架也是一個不錯的思路。
生于DS-8201耐藥，卻不一定要處處DS-8201低一頭，沒頭對頭之前，誰敢說？
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