髓鞘形成（Myelination）是少突膠質(zhì)細(xì)胞環(huán)繞神經(jīng)元的軸突形成一層絕緣層的過程，能夠提高神經(jīng)傳遞的速度和效率。少突膠質(zhì)細(xì)胞由少突膠質(zhì)前體細(xì)胞（OPC）和成熟少突膠質(zhì)細(xì)胞（mOL）組成，后者由前者分化而來，負(fù)責(zé)形成髓鞘。
盡管大多數(shù)少突膠質(zhì)前體細(xì)胞（OPC）在發(fā)育過程中分化為成熟少突膠質(zhì)細(xì)胞（mOL）以對(duì)神經(jīng)元進(jìn)行髓鞘形成，但 OPC 在成年大腦中也普遍存在且分布均勻。
成年人的少突膠質(zhì)前體細(xì)胞（OPC）在與病毒感染（例如腦膜腦炎）、缺血（例如中風(fēng)）、精神壓力（例如抑郁和焦慮）或衰老相關(guān)的受損髓鞘（脫髓鞘神經(jīng)元）的髓鞘再生（Remyelination）過程中發(fā)揮著尤為重要的作用。針對(duì)脫髓鞘現(xiàn)象，少突膠質(zhì)前體細(xì)胞（OPC）會(huì)遷移到損傷部位，增殖并分化為成熟少突膠質(zhì)細(xì)胞，重新包裹暴露的神經(jīng)元軸突。因此，髓鞘再生對(duì)于維持成年大腦的正常神經(jīng)功能至關(guān)重要。
眾所周知，髓鞘再生是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中為數(shù)不多的再生過程之一，它取決于少突膠質(zhì)前體細(xì)胞（OPC）增殖并分化為成熟少突膠質(zhì)細(xì)胞（mOL）的能力。OPC 的缺乏與多種脫髓鞘疾病有關(guān)，例如多發(fā)性硬化癥（Multiple Sclerosis），這是一種影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的慢性自身免疾病，其特征為炎癥、脫髓鞘、膠質(zhì)增生和神經(jīng)元丟失。近期的研究表明，代謝穩(wěn)態(tài)失調(diào)（例如合成代謝與分解代謝之間的失衡），可能是多發(fā)性硬化癥的病因。
AMPK 是代謝穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)控因子，對(duì)能量和營養(yǎng)物質(zhì)的波動(dòng)作出反應(yīng)。近期的研究表明，AMPK 是葡萄糖的主要感應(yīng)器。然而，在大腦中的不同細(xì)胞中，AMPK 的調(diào)控機(jī)制可能對(duì)葡萄糖水平的變化作出不同的反應(yīng)，但 AMPK 這種時(shí)空調(diào)控的潛在機(jī)制仍不清楚。
2025 年 10 月 22 日，河南省中州實(shí)驗(yàn)室/河南大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院/廈門大學(xué)林圣彩院士團(tuán)隊(duì)在 Nature Metabolism 期刊發(fā)表題為：Oligodendrocyte precursor cell-specific blocking of low-glucose-induced activation of AMPK ensures myelination and remyelination 的研究論文。
該研究表明，少突膠質(zhì)前體細(xì)胞（OPC）中的 ALDOC 在第 14 位賴氨酸位點(diǎn)（ALDOC-K14）發(fā)生乙酰化修飾，這致使溶酶體葡萄糖感應(yīng)的 AMPK 通路無法正常被激活。在發(fā)育階段的髓鞘形成過程中，以及在局部葡萄糖水平較低的脫髓鞘區(qū)域的髓鞘再生過程中，阻斷 AMPK 的激活對(duì)于 OPC 正常增殖并分化為成熟少突膠質(zhì)細(xì)胞（mOL）至關(guān)重要。
因此，ALDOC 的乙酰化作用作為低葡萄糖條件下 AMPK 激活的檢查點(diǎn)，以確保少突膠質(zhì)前體細(xì)胞（OPC）的增殖和分化，從而實(shí)現(xiàn)髓鞘形成以及脫髓鞘神經(jīng)元的髓鞘再生
這一發(fā)現(xiàn)為理解多發(fā)性硬化癥、阿爾茨海默病等與脫髓鞘密切相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病機(jī)制，以及開發(fā)潛在治療策略提供了全新視角。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)分析了不同神經(jīng)元細(xì)胞對(duì)葡萄糖水平變化的反應(yīng)。研究團(tuán)隊(duì)分離出大腦皮層的主要細(xì)胞類型，并檢測(cè)了它們對(duì)葡萄糖水平變化激活 AMPK 的能力。
研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，與其他神經(jīng)元細(xì)胞不同，AMPK 在少突膠質(zhì)前體細(xì)胞（OPC）這種特定的細(xì)胞類型中未被激活。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步表明，OPC 中的 ALDOC 在第 14 位賴氨酸（K14）位點(diǎn)發(fā)生乙?；揎棥１磉_(dá) ALDOC-K14R 的 OPC，其第 14 位賴氨酸被改變?yōu)榫彼嵋阅M ALDOC 的去乙?；癄顟B(tài)，可在低葡萄糖條件下恢復(fù) AMPK 的激活。此外，表達(dá) ALDOC-K14R 的 OPC 的增殖減少，同時(shí)，OPC 向成熟少突膠質(zhì)細(xì)胞（mOL）的分化也有所下降。
在小鼠體內(nèi)，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，在小鼠體內(nèi)誘導(dǎo)的脫髓鞘損傷中，OPC 特異性表達(dá)的 ALDOC-K14R 激活了 AMPK，在這些損傷中葡萄糖和 FBP 的水平較低。這種激活導(dǎo)致髓鞘再生缺陷。相反，在 OPC 特異性表達(dá) ALDOC-K14R 的背景下，OPC 特異性敲除 AMPKα1 和 AMPKα2 可逆轉(zhuǎn)髓鞘再生缺陷，這表明了 ALDOC-K14R 通過 AMPK 對(duì)髓鞘形成產(chǎn)生負(fù)面影響。此外，通過 TRPV 拮抗劑 AMG-9810 藥理學(xué)誘導(dǎo)的 AMPK 激活（模擬葡萄糖饑餓后的抑制）或組成型活性 PRKAG1（AMPKγ1）-p.Asp317Ala（D317A）突變體的表達(dá)（產(chǎn)生組成型活性異三聚體 AMPK），抑制了 OPC 的增殖及其向 mOL 的分化。
總的來說，這項(xiàng)研究揭示了，在少突膠質(zhì)前體細(xì)胞（OPC）中，ALDOC-K14 乙酰化修飾會(huì)阻止低葡萄糖條件下 AMPK 的激活，這確保了 OPC 的增殖和分化，以實(shí)現(xiàn)發(fā)育期間的正常髓鞘形成以及在神經(jīng)元疾病中的髓鞘再生。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s42255-025-01386-8
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