在現(xiàn)代醫(yī)學中，針對由多個致病因素共同驅(qū)動的復雜疾?。ㄈ绱x異常類疾?。╅_發(fā)高效便捷的治療方案始終是重大挑戰(zhàn)。這類疾病臨床上常因致病機制冗雜而缺乏單一特效藥，往往需依賴聯(lián)合用藥或多靶點藥物干預，典型如混合型高脂血癥（MHL）、高血壓、乙肝等。
隨著小核酸藥物技術爆發(fā)，行業(yè)加速布局競爭白熱化，RNA療法已不再滿足于單一特效藥的局限，逐漸開始沿著小分子靶向藥的發(fā)展規(guī)律，探索針對復雜疾病的解法，即可同時靶向多個關鍵基因的雙靶點RNAi療法。
2025年8月7日，RNAi療法先驅(qū)公司Arrowhead在其Q3進展與未來展望中提到，其全球 首 款可同時靶向PCSK9與APOC3的RNAi雙靶點藥物ARO-Dimer-PA將在2025內(nèi)進入臨床，并于2026年獲得相關可靠數(shù)據(jù)。
2025年9月2日，曾擔任Alnylam首任CEO的Maraganore博士成立了一家致力于心血管疾病的預測與預防的Biotech企業(yè)（CorseraHealth），并披露其正在推進一款靶向PCSK9與AGT的雙靶小核酸藥物，計劃于2025年底進入臨床。
2025年9月17日，邁威生物與AditumBio宣布成立KalexoBio，并就心血管領域雙靶點siRNA創(chuàng)新藥2MW7141達成全球獨家授權(quán)協(xié)議。協(xié)議中，邁威將獲得最高可達10億美元的預付款與里程碑付款，以及低個位數(shù)的特許權(quán)使用費，其中包括1200萬美元的首付款和近端付款。
圖片來源：邁威生物公告
可為何，短短兩月，全球范圍內(nèi)關于雙靶點RNA療法就相繼誕生了如此多產(chǎn)業(yè)突破，是厚積薄發(fā)，還是技術突破后的偶然結(jié)果，亦或是小核酸即將邁入雙靶時代的預示？
拾級而上，小核酸藥物再煥生機 縱覽全局，小核酸賽道已經(jīng)歷了長達四十年的技術沉淀和突破。 現(xiàn)有主要療法由反義寡核苷酸（ASO）、小干擾 RNA（siRNA）、微小 RNA（miRNA）、適配體、抗體核酸偶聯(lián)藥物（AOC）等幾大類組成。其中ASO、siRNA與AOC是現(xiàn)階段新藥研發(fā)的主流。 ASO的相關概念誕生最早，其于1978年被Zamecnik和Stephenson博士提出，但后續(xù)的產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化過程卻進度緩慢。直到1988年。全球 首 款 ASO藥物福米韋生才獲 FDA 批準上市，用于治療獲得性免疫缺陷綜合征患者并發(fā)的由巨細胞病毒引起的視網(wǎng)膜炎，并最終于2002年退市。 20世紀90年代后，適配體、miRNA、RNAi先后被發(fā)現(xiàn)，進一步掀起了小核酸藥物研發(fā)的熱潮。但后續(xù)幾十年里，領域內(nèi)研究進度仍舊緩慢，多項種子研究屢屢受挫。直到2014年Ionis和Alnylam分別在期刊上發(fā)表了 N-乙酰半糖胺（GalNAc）-ASO 和GalNAc-siRNA 偶聯(lián)技術，才讓小核酸藥物真正迎來了開端。 之后數(shù)十年，全球范圍內(nèi)開始不斷有小核酸創(chuàng)新藥接連上市，而今隨著雙靶點RNA療法的出現(xiàn)，這個被譽為小分子靶向藥與生物制劑之后的第三藥物市場，似乎又再次煥發(fā)了生機。
應勢而生，雙靶小核酸誕生的背景 隨著小核酸領域研究與臨床需求的不斷磨合，原有單靶小核酸藥物在面對多樣化臨床需求的同時，逐漸顯得心有余而力不足。 比如，當疾病類型由多個致病因素共同驅(qū)動的情況下，單一療法很難取得理想治療效果，此時往往需要不同類型藥物的聯(lián)合治療。 但即使是聯(lián)合療法，其過程中仍存在諸多局限，如低效、繁瑣等。以代謝性疾病混合型高脂血癥為例其作為臨床上常見的遺傳性血脂異常，主要臨床特征為低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和甘油三酯（TG）水平同時升高，傳統(tǒng)治療中，多以他汀類藥物聯(lián)合貝特類等藥物進行降脂治療，前者降低LDL-C，后者控制TG。 但該聯(lián)用方案不僅顯著增加了藥物間相互作用的風險，且對于患者的長期治療依從性構(gòu)成嚴重威脅，因此，對于混合型高脂血癥而言，開發(fā)一種能夠同時有效降低LDL-C和甘油三酯的單一療法，具有重要的臨床價值；對于所有復雜疾病而言，開發(fā)一款高效且便捷的治療方式成了現(xiàn)階段該疾病臨床上迫切的需求。
獨優(yōu)卓絕，雙靶RNA藥物的差異化優(yōu)勢 隨著遞送系統(tǒng)與化學修飾技術的長足進步，小核酸藥物已成了繼化藥、生物藥之后的全球第三大藥物類型，在應對復雜性疾病、基因?qū)蛐约膊》矫嬗兄烊坏膬?yōu)勢。 而如果將單靶RNA視為遺傳性疾病與腫瘤治療上的新型武器，那么如今的雙靶RNA很明顯就是多致病因素所致的復雜疾病的完美解法。其具備協(xié)同增效、降低藥物作用風險、減少用藥評論與克服耐藥性等多方面的顯著優(yōu)勢。 1. 協(xié)同增效：突破單靶點治療天花板 雙靶點siRNA通過多通路協(xié)同調(diào)控實現(xiàn)1+1>2的治療效果。例如，在乙肝治療過程中，HBV基因組包含4個重疊的開放閱讀框，靶向X基因確實可同時抑制HBV四個轉(zhuǎn)錄本的表達。然而，對于HBeAg陰性的慢性乙肝患者，僅靶向X基因最大的問題在于效果不佳，但如果同時靶向X和S基因，則明顯策略更優(yōu)。 再例如，針對KRAS和MYC這兩個在肺癌、胰腺癌中高頻突變的靶點，研究人員開發(fā)的倒置嵌合siRNA分子能同時沉默這兩個基因，對癌細胞增殖的抑制效果比單靶點siRNA高40倍。兩個靶點互補的抑制作用，徹底瓦解了癌細胞的生存網(wǎng)絡。 2. 簡化給藥方案，降低藥物相互作用風險 雖說，理論上依靠兩個單靶點藥物的聯(lián)用，也能一定程度上達到協(xié)同增效的目的，但同時其藥物相互作用帶來危險的可能也更高。 即使是藥效得到增加，也可能帶來不必要的毒性反應，如低血壓、心律失常等；更何況兩者聯(lián)用還存在藥效降低的可能。而雙靶RNA通過單一藥物實現(xiàn)多靶點干預，避免了單靶藥物聯(lián)合使用時可能出現(xiàn)的藥物相互作用問題，簡化了臨床治療流程，便于醫(yī)生制定治療方案。 3. 減少用藥劑量和頻率 由于雙靶RNA能同時針對多個靶點發(fā)揮作用，可在較低劑量下達到與單靶RNA聯(lián)合使用相當?shù)闹委熜Ч瑥亩档退幬锔弊饔蔑L險，提高患者用藥依從性。 4. 耐藥性防控：構(gòu)筑持久治療防線 雖說，由于小核酸藥物一般情況下是作用于通路更上游靶點，代償情況發(fā)生率低，故理論上具備較強的耐藥抗性，但長期使用siRNA可能導致靶基因發(fā)生突變，使siRNA無法有效結(jié)合或沉默靶基因。尤其是腫瘤治療中，腫瘤細胞可能通過基因突變逃避siRNA的調(diào)控。 而與之相對的，雙靶RNAi療法通過多維度阻斷疾病驅(qū)動網(wǎng)絡有效延緩這一進程。
蓄勢待發(fā)，雙靶RNA藥物的研發(fā)格局 據(jù)藥智數(shù)據(jù)與公開數(shù)據(jù)顯示，目前全球范圍內(nèi)在研小核酸新藥超過1000款，其中19款產(chǎn)品已獲批上市（另有三款退市），均為單靶點RNAi制劑。 而雙靶點RNAi方面，雖其概念誕生時間不久，但全球范圍內(nèi)涉及企業(yè)卻也同樣不少，其中既有Arrowhead Pharmaceuticals、Alnylam Pharmaceuticals及Ionis Pharmaceuticals等海外RNA先驅(qū)型企業(yè)，也有圣諾醫(yī)藥、時安生物、邁威生物與前沿生物等國內(nèi)Biotech，未來隨著領域熱度上升，MNC藥企的入局或許也只是時間問題。 部分雙靶點RNAi療法（不完全統(tǒng)計） 數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)與公開數(shù)據(jù) 在研階段方面，現(xiàn)階段全球范圍內(nèi)尚無任何一款雙靶小核酸藥物獲批上市，絕大多數(shù)管線均處于臨床前階段，僅有的臨床后期管線研發(fā)進度也不再活躍。 GEMINI-CVR：同樣是2021年，海外RNA龍頭的Alnylam利用GEMINITM 技術平臺曾開發(fā)了雙靶點組合RNAi的GEMINI-CVR藥物，可同時沉默 AGT 和ANGPTL3兩個靶基因，用于治療高血壓合并血脂異常的慢性病患者，但至今仍未推進至臨床。 STP-702:2021年，圣諾醫(yī)藥與沃森生物簽訂合作協(xié)議，共同開發(fā)其抗流感病毒的小干擾核酸（siRNA）創(chuàng)新藥STP702，該藥采用多肽納米包載的雙靶點小干擾核酸藥物，可同時抑制流感病毒的PA蛋白和M1蛋白，有效降低病毒逃避治療的能力，產(chǎn)生具協(xié)同作用的治療效果。但目前該藥研發(fā)狀態(tài)已不再活躍（近三年無臨床進展）。 疾病分布方面，與常規(guī)單靶RNAi療法近年表現(xiàn)的趨勢類似，隨著小核酸藥物在慢性疾病領域的臨床和商業(yè)價值得到驗證，越來越多相關管線的適應癥集中于心血管代謝、肝病、痛風等慢性疾病領域。比如臨床階段的雙靶RNA管線大多針對腫瘤、感染，而臨床前階段的雙靶RNA則主要選擇心血管、高脂血癥等慢性病，尤其是血脂異常。 STP-705/STP-707：作為現(xiàn)階段圣諾醫(yī)藥兩條核心RNAi管線，兩者均是由PNP遞送的TGF-β1/COX2siRNA藥物組，前者主推鱗狀細胞原位癌（isSCC）、基底細胞癌（BCC）兩種腫瘤適應癥，已處于臨床Ⅱ期階段，原則上應是現(xiàn)階段活躍雙靶點RNAi制劑臨床進展最快的產(chǎn)品；而后者則集中于多發(fā)性實體瘤、肝癌等適應癥的探索，目前處于臨床I期階段。 2MW7141/ARO-Dimer-PA：與已進入臨床階段的雙靶點RNA不同，以2MW7141與ARO-Dimer-PA為代表的臨床前管線中，大多是以常見慢性病為主，其中血脂異常正是最佳適用場景。邁威生物更是表示，該項目的推進初步驗證了其自主研發(fā)的雙/多靶點小核酸藥物技術平臺的有效性，為后續(xù)管線產(chǎn)品的開發(fā)奠定了堅實基礎。 企業(yè)分布方面，盡管在整個小核酸領域中，上市品種被海外藥企獨攬，至少就目前而言，國內(nèi)并無本土產(chǎn)品上市，但隨著我國小核酸賽道迅速發(fā)展，一者在單靶點RNA領域方面，我國小核酸藥物管線數(shù)量居全球第二，僅次于美國，且不斷有國內(nèi)Biotech與海外藥企達成BD合作；二者，在雙靶點RNAi領域，我國Biotech進度已與海外分庭抗禮，甚至以圣諾醫(yī)藥、邁威生物、前沿生物為代表的系列國內(nèi)藥企已顯著具備領先優(yōu)勢，或可稱為彎道超車的理想載體。
發(fā)展面臨的主要問題何在？ 當然，別看如今雙靶RNAi已有諸多前沿Biotech布局，核心產(chǎn)品也已邁入臨床階段，但療法在技術突破與臨床轉(zhuǎn)化過程中仍面臨諸多挑戰(zhàn)，這些問題既涉及分子設計的復雜性，也包括產(chǎn)業(yè)化落地的系統(tǒng)性障礙。 首先，就技術層面而言，雙靶點設計的核心假設是通過同時干預兩條通路實現(xiàn)療效疊加，但參考之前其他領域雙靶藥物的經(jīng)歷，實際效果可能因通路代償或交叉調(diào)控而偏離原有預期。更可能出現(xiàn)脫靶風險結(jié)合放大、遞送系統(tǒng)的精準性不足等諸多問題。 其次，就臨床轉(zhuǎn)化而言，現(xiàn)階段雙靶藥物劑量搭配困難，無法如聯(lián)用藥物一般在治療過程中進行靈活調(diào)整，后續(xù)需根據(jù)人體的代謝速率和組織分布可能不同，通過多中心臨床試驗動態(tài)調(diào)整劑量，且并非所有疾病都適合雙靶點干預，過程中也極可能出現(xiàn)過度干預的情況。 最后，就產(chǎn)業(yè)化而言，過程中也可能遭遇生產(chǎn)工藝規(guī)?；y、核心技術專利壁壘高及高定價帶來的支付體系與市場接受度障礙。
小結(jié) 從混合型高脂血癥的聯(lián)合用藥困境，到乙肝、腫瘤等多因素驅(qū)動疾病的治療瓶頸，復雜疾病對“高效便捷單藥方案”的需求，始終是醫(yī)藥研發(fā)的核心命題。 而雙靶RNAi療法的崛起，并非偶然的產(chǎn)業(yè)熱點，而是小核酸領域四十年技術沉淀（從ASO概念到GalNAc遞送突破）與臨床需求深度耦合的必然結(jié)果，其以“協(xié)同增效”突破單靶治療天花板，用“單一制劑”規(guī)避聯(lián)合用藥風險，憑“多通路阻斷”延緩耐藥，為復雜疾病提供了從“對癥控制”到“精準干預”的新路徑。 而研發(fā)格局方面，當前雙靶RNAi已形成“海外先驅(qū)領跑、國內(nèi)Biotech追趕并局部領先”的態(tài)勢：Arrowhead、CorseraHealth等海外企業(yè)推動管線進入臨床沖刺階段，而圣諾醫(yī)藥（STP-705/707）、邁威生物（2MW7141）等國內(nèi)企業(yè)則憑借技術平臺優(yōu)勢，在特定領域（如腫瘤、血脂異常）展現(xiàn)出“彎道超車”的潛力，10億美元級BD合作更印證了全球市場對中國雙靶RNAi資產(chǎn)的認可。 但成就之外也需清醒認識到，“雙靶RNA”的真正到來仍需跨越多重門檻，技術上，靶點協(xié)同效應的不確定性、脫靶風險的控制、肝外遞送的突破仍是核心難題；臨床中，劑量動態(tài)調(diào)整、適應癥精準篩選、長期安全性驗證需更多數(shù)據(jù)支撐；產(chǎn)業(yè)化層面，規(guī)?；a(chǎn)工藝、專利壁壘突破、支付體系適配也考驗著企業(yè)的綜合實力。 未來，雙靶RNAi療法能否從“蓄勢待發(fā)”走向“臨床落地”，既依賴于遞送技術、AI輔助設計等前沿手段的持續(xù)迭代，也需要國內(nèi)外企業(yè)、監(jiān)管機構(gòu)、支付方的協(xié)同發(fā)力，唯有破解技術、臨床、產(chǎn)業(yè)的三重瓶頸，才能讓這一療法真正走出實驗室，成為復雜疾病患者的“新希望”。
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