過(guò)去到現(xiàn)在，DS-8201仍然是HER2 ADC領(lǐng)域一座難以逾越的山峰，2024年全球銷售額達(dá)37.54億美元，2025H1全球銷售額22.89億美元（全年有望突破50億美元），隨著今年4月DS-8201聯(lián)合帕妥珠單抗在HER2陽(yáng)性乳腺癌一線治療的三期PFS顯著優(yōu)于當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)治療（THP方案）以及OS呈現(xiàn)出積極趨勢(shì)，未來(lái)該藥將進(jìn)入一線治療時(shí)代，全球銷售額有望突破百億美金。
DS-8201固然強(qiáng)悍，但HER2低表達(dá)患者有超過(guò)10%患者對(duì)其不敏感，并且有全人群15-20%患者無(wú)法耐受其較毒的副作用，隨著其進(jìn)軍一線后，這些弱點(diǎn)可能被放大，這也為后來(lái)HER2靶點(diǎn)的迭代ADC留出了不小的空間。
2025年10月20日，2025ESMO大會(huì)上出現(xiàn)了一項(xiàng)號(hào)稱針對(duì)DS8201耐藥人群的一期研究數(shù)據(jù)，來(lái)源于西嶺源藥業(yè)的SMP-656，其中針對(duì)3名DS-8201經(jīng)治乳腺癌患者的ORR為100%。
不同于DS-8201，西嶺源藥業(yè)的SMP-656目前看來(lái)比較特別的設(shè)計(jì)差異點(diǎn)在于兩個(gè)：1）采用艾日布林作為Payload，由于該載荷通過(guò)抑制微管聚合來(lái)阻斷細(xì)胞有絲分裂（Dxd載荷機(jī)制為破壞DNA復(fù)制與修復(fù)），所以對(duì)DS8201產(chǎn)生耐藥的癌細(xì)胞很可能會(huì)對(duì)艾日布林敏感；2）SMP-656的DAR為4，而DS8201為8，相信對(duì)毒性和安全性進(jìn)行了平衡；
從患者療效分析來(lái)看，SMP-656的這一策略在臨床上是奏效的，試驗(yàn)一共入組9例經(jīng)ADC治療患者，其中3例既往僅接受過(guò)DS-8201作為唯一ADC治療的患者均達(dá)到PR（ORR=100%）；從其他接受過(guò)多款A(yù)DC治療（不含DS8201）的患者來(lái)看，SMP-656對(duì)既往接受過(guò)同類載荷微管抑制劑ADC（如T-DM1、A166）治療的患者療效比較有限，而對(duì)于幾位既往接受過(guò)載荷TOPi的ADC均展現(xiàn)出一定的療效。
另外，在4名未接受過(guò)ADC治療的HER2陽(yáng)性乳腺癌患者中，ORR達(dá)到100%。
安全性方面，出現(xiàn)≥3級(jí)TEAE的患者有7例（23.3%），未出現(xiàn)導(dǎo)致治療終止的不良事件，也沒(méi)有出現(xiàn)間質(zhì)性肺病等DS8201的常見(jiàn)副作用，其主要不良事件表現(xiàn)為心血管風(fēng)險(xiǎn)、肝毒性、皮膚毒性等，但大部分事件為1-2級(jí)，這可能也是該藥物研究最高爬到2.5mg/kg的原因，不追求像DS8201那樣的力大磚飛（三期標(biāo)準(zhǔn)推薦劑量為5.4mg/kg）。
SMP-656定位便是立足于DS8201耐藥患者，如今這款藥物的設(shè)計(jì)在ESMO展現(xiàn)的一期數(shù)據(jù)充分驗(yàn)證，同時(shí)在一線治療HER2陽(yáng)性乳腺癌患者也展現(xiàn)出療效潛力，一方面開(kāi)拓了其適應(yīng)癥探索空間，也給以艾日布林為Payload的ADC Biotech提供了一個(gè)機(jī)會(huì)窗口。
其實(shí)DS-8201耐藥或者不耐受的策略下限非常高，DS-8201作為一個(gè)明確的百億潛力的ADC產(chǎn)品，以此策略開(kāi)發(fā)的ADC至少有一個(gè)明確的市場(chǎng)換算，甚至數(shù)據(jù)好的，能去前線跟DS-8201掰一掰手腕賣個(gè)好價(jià)錢。
入組多個(gè)知名ADC經(jīng)治患者群臨床并不罕見(jiàn)，以被強(qiáng)生收購(gòu)的ADC Biotech-Ambrx為例，其Her2 ADC管線ARX-788入組多例T-DM1或SHR-A1811患者，并且取得了不俗的療效（一例SHR-A1811經(jīng)治患者腫瘤完全消退）。
針對(duì)DS-8201耐藥策略的新分子，還不能不提恒瑞的新一代HER2 ADC管線SHR-4602，設(shè)計(jì)之初便要解決DS-8201及SHR-A1811耐藥問(wèn)題，其設(shè)計(jì)特點(diǎn)便是采用帕妥珠單抗作為抗體骨架（區(qū)別于曲妥珠單抗結(jié)合在HER2受體的不同位置，有效地結(jié)合某些對(duì)曲妥珠單抗結(jié)合效率下降的腫瘤細(xì)胞），而Payload采用了艾日布林衍生物ER300（前述對(duì)Dxd和TOPi載荷ADC經(jīng)治患者有效）。
目前公開(kāi)信息顯示，該藥物DS-8201及SHR-A1811耐藥的JIMT-1體內(nèi)藥效模型上表現(xiàn)出良好抑瘤活性，并且SHR-4602與SHR-A1811組合療法已獲批臨床，其單藥治療晚期實(shí)體瘤的二期臨床在去年7月也已經(jīng)獲批。不得不說(shuō)，我們的一哥也是很有想法的。
當(dāng)下來(lái)看，替換ADC毒素和平衡療效安全性這一路線已經(jīng)成為新一代ADC突圍的重要開(kāi)發(fā)模式，而艾日布林這一在多重耐藥有效的毒素成為熱點(diǎn)，同樣替換曲妥珠單抗骨架也是一個(gè)不錯(cuò)的思路。
生于DS-8201耐藥，卻不一定要處處DS-8201低一頭，沒(méi)頭對(duì)頭之前，誰(shuí)敢說(shuō)？
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