肺癌作為全球范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率極高的惡性腫瘤，嚴(yán)重威脅著人類的生命健康。傳統(tǒng)的肺癌治療方法，如手術(shù)、化療、放療等在療效和患者生存質(zhì)量方面存在一定的局限性。而抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）作為一種新興的癌癥治療手段，在近年來研發(fā)管線快速增多，為肺癌治療帶來了新的希望。
根據(jù)Insight數(shù)據(jù)庫，目前在肺癌領(lǐng)域共有293條ADC藥物積極管線，其中62款藥物為雙抗ADC。適應(yīng)癥則主要集中在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），尤其是非鱗狀NSCLC，也有部分藥物針對(duì)小細(xì)胞肺癌（SCLC）。
在ADC藥物中，單靶點(diǎn)集中分布在HER2、TROP2、B7H3、FRα和Nectin4。62款雙抗ADC藥物中，靶點(diǎn)則集中在 EGFRxcMet 和 EGFRxHER3。
目前，已有5款A(yù)DC藥物在肺癌適應(yīng)癥上獲批，涵蓋HER2、TROP2、c-Met等靶點(diǎn)。24款A(yù)DC藥物處于III期臨床階段，主要集中在TROP2、HER3、B7-H3、DLL3等靶點(diǎn)。
2025 WCLC已落下帷幕，我們對(duì)WCLC會(huì)議上有良好數(shù)據(jù)的幾款高熱度ADC藥物進(jìn)行簡單的盤點(diǎn)介紹。
倫康依隆妥單抗（Izalontamab Brengitecan，BL-B01D1，Iza-bren）是全球首 創(chuàng)的EGFR/HER3雙抗ADC 藥物，其雙抗部分是SI-B001，通過使用抗EGFR Fab 和抗HER3scFv 構(gòu)建而成，隨后與喜樹堿衍生物Ed-04 小分子毒素結(jié)合，增強(qiáng)了針對(duì)性和安全性。BL-B01D1通過雙目標(biāo)交聯(lián)促進(jìn)協(xié)同內(nèi)化，結(jié)合SI-B001和小分子毒素實(shí)現(xiàn)對(duì)EGFR依賴腫瘤的定向殺傷，同時(shí)也減輕了由HER3引起的藥物耐藥性。同時(shí)，BL-B01D1具有高達(dá)8的DAR值，在臨床前研究中表現(xiàn)出的腫瘤殺傷效應(yīng)明顯優(yōu)于EGFR單抗和HER3單抗。
本次 WCLC 公布兩項(xiàng)關(guān)鍵研究數(shù)據(jù)，均入選官方新聞發(fā)布計(jì)劃，覆蓋 EGFR 突變NSCLC一線聯(lián)合奧希替尼與后線單藥治療。
研究結(jié)果
研究一：一線聯(lián)合奧希替尼，全球首個(gè)ORR 100%
iza-bren聯(lián)合奧希替尼治療局晚期/轉(zhuǎn)移性EGFR突變NSCLC的II期研究（NCT05880706）。
截至2025年3月10日，該研究共納入154例患者接受不同劑量iza-bren (EGFR×HER3雙抗ADC) 聯(lián)合奧希替尼治療，其中 40 例患者接受iza-bren 2.5mg/kg D1D8 Q3W聯(lián)合奧希替尼一線治療。
所有患者均為最佳應(yīng)答：ORR 100%，cORR 95%（2例PR待確認(rèn)），DCR 100%，mDoR未達(dá)到。mPFS未達(dá)到，12個(gè)月PFS率92.1%；mOS未達(dá)到，12個(gè)月OS率94.8%。
腦轉(zhuǎn)移患者（n=20）：DCR 100%，初步顯示血腦屏障穿透能力。
研究二：后線單藥治療，mPFS 12.5個(gè)月破紀(jì)錄
iza-bren單藥治療局晚期或轉(zhuǎn)移性EGFR突變NSCLC患者的I/II期研究
截至2024年12月5日，共納入171例 EGFRmt NSCLC 患者；其中，121 例患者接受iza-bren 2.5mg/kg 的劑量治療，在該治療組中，有50例患者既往接受過EGFR-TKI但未接受過化療。
總?cè)巳簃PFS12.5個(gè)月、mDoR13.7個(gè)月，較現(xiàn)有后線標(biāo)準(zhǔn)治療提升2倍以上。
ORR66%，cORR56%（1例PR患者待確認(rèn)），DCR90%。
中位隨訪 20.5 個(gè)月，mOS 尚未達(dá)到，18 個(gè)月 OS 率為69.2%。
全球開發(fā)進(jìn)展
基于優(yōu)異數(shù)據(jù)，Iza-bren 2.5mg/kg D1D8 Q3W 聯(lián)合奧希替尼的 III 期研究（NCT06838273）已在中國完成首例患者給藥。
目前Iza-bren在中美開展近40項(xiàng)臨床，與BMS合作推進(jìn)NSCLC、三陰性乳腺癌等適應(yīng)癥II/III期研究；Iza-bren對(duì)比含鉑雙藥治療第三代EGFR-TKI進(jìn)展后的EGFR突變NSCLC的中國III期多中心臨床試驗(yàn)。2025年9月，Iza-bren還獲CDE優(yōu)先審評(píng)資格（既往經(jīng)治鼻咽癌），5項(xiàng)適應(yīng)癥已納入突破性療法。
HLX43是一款靶向PD-L1的廣譜抗腫瘤ADC，兼具免疫檢查點(diǎn)阻斷與載荷細(xì)胞毒性的雙重作用機(jī)制。臨床前研究顯示，HLX43在PD-1/PD-L1單抗耐藥的非小細(xì)胞肺癌、宮頸癌、食管鱗癌等多個(gè)瘤種中顯示出顯著療效，且耐受性良好。本次 WCLC 公布的是其I 期臨床更新數(shù)據(jù)（含 Ia期劑量遞增、Ib期劑量擴(kuò)展階段）。
研究結(jié)果
本次更新的NSCLC患者數(shù)據(jù)來自Ia期 +Ib期2.0 mg/kg劑量組及2.5 mg/kg劑量組。中位隨訪時(shí)間為9.0個(gè)月。截至2025年6月28日，共計(jì)56例NSCLC患者入組Ia期及Ib期2.0和2.5 mg/kg劑量組，經(jīng)研究者評(píng)估，54例可評(píng)估療效患者的ORR為37.0%，疾病控制率（DCR）為87.0%。
鱗狀NSCLC（≥4L，n=28）：ORR 28.6%、DCR 82.1%，較多西他賽標(biāo)準(zhǔn)治療（ORR 12.8%）提升超 1 倍；其中多西他賽經(jīng)治患者（n=10）ORR 達(dá)30.0% ，DCR為80%。證明HLX43在后線治療有重要潛力；
非鱗狀NSCLC（≥3L，n=26）：ORR 46.2%、DCR 96.2%；尤其EGFR 野生型非鱗癌（n=15）cORR 46.7%、DCR 93.3% ，2.5mg/kg 劑量組（n=5）cORR 更是高達(dá) 60.0%，DCR為80%，療效優(yōu)勢顯著。
晚期腦轉(zhuǎn)移患者（n=11）：cORR 36.4%、DCR 100%
PD-L1 陰性患者（TPS＜1%，n=21）：ORR 38.1%、DCR 85.7%，療效不受PD-L1表達(dá)限制，有望覆蓋更廣泛的患者群體。
全球開發(fā)進(jìn)展
目前HLX43已在全球入組300+患者，中、美、日、澳等多國推進(jìn)國際多中心臨床：
NSCLC適應(yīng)癥：中、美、日、澳已獲批II期臨床，中美完成首例給藥；
罕見癌種：全球首個(gè)布局胸腺癌的 PD-L1 ADC，在美國已獲臨床許可；
其他實(shí)體瘤：同步探索宮頸癌、肝細(xì)胞癌、食管鱗癌等，“單藥 + 聯(lián)合” 方案并行。
SHR-4849是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)且具有知識(shí)產(chǎn)權(quán)的DLL3 ADC，其有效載荷是拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑（TOPOi）。DLL3 在多種實(shí)體瘤中表達(dá)，包括小細(xì)胞肺癌和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，但在正常組織中的表達(dá)有限。SHR-4849對(duì)DLL3中、高表達(dá)的不同腫瘤細(xì)胞系具有較強(qiáng)的增殖抑制活性。SHR-4849有明顯的旁觀者效應(yīng)，可通過殺傷DLL3高表達(dá)細(xì)胞釋放毒素來殺傷DLL3低表達(dá)細(xì)胞。
2024年12月，恒瑞醫(yī)藥與美國IDEAYA Biosciences 達(dá)成合作，將其除大中華區(qū)外的全球權(quán)益許可給后者，協(xié)議總金額達(dá)10.45 億美元（含7500萬美元首付款、2億美元研發(fā)里程碑、7.7億美元銷售里程碑）。
本次WCLC公布的是其一項(xiàng)I期臨床數(shù)據(jù)，該研究納入既往治療后疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)的SCLC及其他DLL3陽性神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者。入組患者每3周接受一次靜脈給藥。主要研究終點(diǎn)包括評(píng)估安全性、劑量限制性毒性（DLT）、最大耐受劑量（MTD）以及確定II期推薦劑量（RP2D）。
研究結(jié)果
該項(xiàng)研究包括100例接受SHR-4849治療的患者的數(shù)據(jù)，劑量范圍為0.8 mg/kg至4.2mg/kg，每3周給藥一次。截至2025年6月20日，共納入 87 名小細(xì)胞肺癌 (SCLC) 患者和13名其他神經(jīng)內(nèi)分泌癌 (NEC) 患者。
在劑量≥2.4mg的隊(duì)列中，ORR達(dá)73.2%，DCR為93%。SHR-4849在二線治療亞組中的療效尤為突出，ORR和DCR分別高達(dá)77.1%和97.1%。
腦轉(zhuǎn)移患者（n=18）：ORR83.3%、確認(rèn)ORR為66.7%，DCR100%。與總體人群的數(shù)據(jù)一致，凸顯了SHR-4849在腦轉(zhuǎn)移人群中具有令人鼓舞的活性。目前隨訪仍在進(jìn)行中。
所有SCLC患者的mPFS為6.7個(gè)月。
全球開發(fā)進(jìn)展
目前SHR-4849已開展兩項(xiàng)臨床，另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)為SHR-4849注射液聯(lián)合其他抗腫瘤藥物在惡性實(shí)體瘤患者中的多中心、開放Ⅱ期臨床研究
QLC5508（MHB088C）是明慧醫(yī)藥利用其專有的SuperTopoi? ADC平臺(tái)開發(fā)的創(chuàng)新B7-H3靶向抗體偶聯(lián)藥物，以其強(qiáng)大的抗腫瘤活性和卓越的安全性而著稱，顯著擴(kuò)大了治療窗口。今年5月，明慧醫(yī)藥與齊魯制藥達(dá)成13.45億元的合作，授予其大中華區(qū)開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化權(quán)利。
本次 WCLC 以口頭報(bào)告形式公布其I期臨床 I期臨床試驗(yàn)廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）患者的更新數(shù)據(jù)研究結(jié)果。
研究結(jié)果
截至2025年6月13日，在1.6 mg/kg Q2W、2.0 mg/kg Q2W和 2.4 mg/kg Q3W三個(gè)劑量水平共入組106例SCLC患者。大多數(shù)患者（90.6%）為IV期SCLC、有20例（18.9%）患者存在基線腦轉(zhuǎn)移病灶。既往曾經(jīng)接受過一線、二線、三線和三線以上治療的患者分別為55例（51.9%）、28例（26.4%）、15例（14.2%）和7例（6.6%）。超半數(shù)患者（58.5%）既往曾經(jīng)接受過免疫治療。有11例（10.4%）患者既往接受過伊立替康治療。
療效方面，1.6 mg/kg Q2W、2.0 mg/kg Q2W和 2.4 mg/kg Q3W三個(gè)劑量組確認(rèn)的客觀緩解率（ORR）分別為21.4%、42.2%、43.3%，疾病緩解率（DCR）分別為89.3%、84.4%、100%
中位無進(jìn)展生存期（mPFS）分別為5.55個(gè)月、5.95個(gè)月和5.52個(gè)月。
中位總生存期（mOS）分別為11.50個(gè)月、11.73個(gè)月和11.50個(gè)月。
全球開發(fā)進(jìn)展
目前 QLC5508 已啟動(dòng)肺癌、前列腺癌、食管癌等多個(gè)瘤種的II期、III期臨床。未來，QLC5508有望聯(lián)合齊魯藥業(yè)已上市創(chuàng)新藥PD-1/CTLA-4雙抗藥物艾帕洛利托沃瑞利單抗，構(gòu)建IO2.0+ADC的抗腫瘤治療新格局。
Ifinatamab deruxtecan (I-DXd，DS-7300a)是一款潛在 first-in-class 靶向 B7-H3 的 ADC。該藥采用第一三共獨(dú)有的 DXd ADC 技術(shù)設(shè)計(jì)，由人源化抗 B7-H3 IgG1 單克隆抗體通過可裂解四肽連接子與拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 抑制劑有效載荷（一種依喜替康衍生物，DXd）連接組成。2023 年默沙東以超100億美元合作獲得其全球開發(fā)與商業(yè)化權(quán)益。目前，Ifinatamab deruxtecan是全球研發(fā)進(jìn)展最快的B7-H3 ADC，本次WCLC公布的II期IDeate-Lung01研究數(shù)據(jù)，是該藥物在SCLC領(lǐng)域的關(guān)鍵進(jìn)展。
研究結(jié)果
該研究評(píng)估了I-DXd治療既往接受過至多三線治療的廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）患者的療效和安全性，分為劑量優(yōu)化和劑量擴(kuò)展兩部分。本次報(bào)告結(jié)果主要關(guān)注12mg/kg劑量組。
整體人群（n=137），cORR為48.2%，其中包括3例完全緩解（CR）和63例部分緩解（PR），DCR 87.6%；mDOR 5.3個(gè)月，mPFS 4.9個(gè)月，mOS 10.3個(gè)月。較現(xiàn)有ES-SCLC后線治療提升明顯。
二線人群（n=32）cORR 56.3%、DCR 96.9%，mDOR 7.2個(gè)月、mPFS 5.6個(gè)月、mOS 12.0個(gè)月，療效優(yōu)于三線及以上人群。
三線及以上人群（n=105）中，cORR為45.7%（3例CR、45例PR），DCR 84.8%。
全球開發(fā)進(jìn)展
I-DXd目前在小細(xì)胞肺癌、食管癌、前列腺癌均已進(jìn)入臨床III期試驗(yàn)階段。
IDeate-Lung02研究也正在進(jìn)行中，該研究旨在對(duì)比I-DXd與多種化療藥物在一線鉑類+依托泊苷經(jīng)治的ES-SCLC患者中的療效。
Trastuzumabderuxtecan（德曲妥珠單抗，T-DXd，商品名：Enhertu）是一種由第一三共與阿斯利康合作開發(fā)的 HER2 ADC，由人源化抗 HER2 抗體、酶促可裂解的肽接頭和拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 抑制劑組成，目前已在美國和歐盟等多個(gè)地區(qū)獲批于治療已接受過全身治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性人表皮生長因子受體 2 (HER2) 突變型非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC) 患者。本次WCLC公布的是II期DESTINY-Lung05研究更新數(shù)據(jù)
研究結(jié)果
該研究旨在評(píng)估德曲妥珠單抗(5.4mg/kg)在中國經(jīng)治HER2突變非鱗狀NSCLC患者中的療效和安全性。WCLC大會(huì)中，DESTINY-Lung05研究進(jìn)一步更新了延長隨訪數(shù)據(jù)，首次公布了HER2 ADC在肺癌患者中的長期生存數(shù)據(jù)。
整體人群中，經(jīng)ICR確認(rèn)的ORR為59.7%，經(jīng)研究者確認(rèn)的ORR為56.9%，DCR為91.7%。
mOS達(dá)21個(gè)月，較傳統(tǒng)HER2靶向藥療法提升110%。mDoR 為11.6個(gè)月，mPFS為9.9個(gè)月。
同時(shí)，本屆WCLC大會(huì)中，第一三共還公布了III期臨床DESTINY-Lung06的研究設(shè)計(jì)，旨在評(píng)估德曲妥珠單抗聯(lián)合帕博利珠單抗對(duì)比帕博利珠單抗聯(lián)合化療一線治療HER2過表達(dá)NSCLC患者的安全性和有效性。
ABBV-706是一款SEZ6 ADC，有效載荷為TOP1i，與毒素拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑TOP1i通過連接子Valine-alanine結(jié)合，DAR為6。ABBV-706可靶向表達(dá)SEZ6的腫瘤細(xì)胞，迅速內(nèi)化，并遞送殺死腫瘤細(xì)胞的Top1i有效載荷。ABBV-706在各種SCLC細(xì)胞系中表現(xiàn)出顯著的抗增殖活性，同時(shí)在SCLC PDX 模型中腫瘤出現(xiàn)持續(xù)消退。本次WCLC公布的是I期研究劑量優(yōu)化隊(duì)列中SCLC患者的安全性和有效性更新數(shù)據(jù)。
研究結(jié)果
研究共納入了80名SCLC患者，其中1.8 mg/kg組（n=41），2.5 mg/kg組（n=39）。
整體人群中，既往治療中位線數(shù)為2，治療持續(xù)時(shí)間的中位數(shù)為5.8個(gè)月。ABBV-706在兩個(gè)劑量下ORR表現(xiàn)相近，其中1.8 mg/kg劑量組的中位DoR和中位PFS更長。
目前報(bào)告數(shù)據(jù)看來，ABBV-706在復(fù)發(fā)難治性小細(xì)胞肺癌（R/R SCLC）患者中具有可控的安全性和有希望的療效，更進(jìn)一步的臨床探索值得關(guān)注。
總結(jié)
ADC藥物已逐步重塑肺癌的治療格局。目前，研發(fā)焦點(diǎn)正從傳統(tǒng)的HER2、TROP2靶點(diǎn)快速向B7-H3、DLL3、HER3等更多新靶點(diǎn)擴(kuò)展，旨在覆蓋更廣泛的肺癌患者，特別是缺乏有效治療方案的SCLC患者。
未來，隨著更多臨床數(shù)據(jù)的讀出和藥物的陸續(xù)上市，肺癌治療將進(jìn)入一個(gè)更加精準(zhǔn)和個(gè)性化的“ADC時(shí)代”。同時(shí)，如何優(yōu)化用藥策略、克服耐藥性以及探索合理的聯(lián)合治療方案，將是下一步臨床研究的重點(diǎn)。
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