肺癌是全世界發(fā)病率最高的癌癥，也是全世界癌癥死亡的最主要原因，世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）于 2024 年發(fā)布的最新評估數(shù)據(jù)顯示，肺癌每年新增 248 萬例，導(dǎo)致 180 萬人死亡。
非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）占肺癌病例的 85％ 以上，是肺癌致死的主要原因。近年來，靶向治療和免疫療法取得了長足發(fā)展，但大部分晚期非小細(xì)胞肺癌患者會(huì)產(chǎn)生耐藥性。因此，發(fā)現(xiàn)具有新機(jī)制的治療藥物具有重要意義。
2025 年 10 月 16 日，中山大學(xué)尹勝教授團(tuán)隊(duì)（黃家洛、吳雷名為論文第一作者）在 Nature 子刊 Nature Chemical Biology 上發(fā)表了題為：A small molecule targets LIC1 to suppress lung tumor growth by inducing autophagy 的研究論文。
該研究從大戟科植物的內(nèi)生真菌中分離并通過化學(xué)修飾獲得一個(gè)在體內(nèi)外具有強(qiáng)效誘導(dǎo)非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）細(xì)胞自噬性死亡的小分子——DAA，并進(jìn)一步揭示了其直接作用靶點(diǎn)——LIC1。這項(xiàng)研究將 LIC1 定義為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的一個(gè)新的治療靶點(diǎn)，突顯了 DAA 作為一種自噬誘導(dǎo)劑治療非小細(xì)胞肺癌的潛力。
在特定生物環(huán)境中誘導(dǎo)細(xì)胞自噬的小分子，能夠提供極有價(jià)值的化學(xué)探針和潛在的抗癌療法。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)對 53 種大戟科植物的內(nèi)生真菌的代謝產(chǎn)物進(jìn)行活性篩選，從中發(fā)現(xiàn)了一系列具有抗非小細(xì)胞肺癌活性的四氫蒽醌類小分子化合物，其中，化合物 DAA（3,4-diisobutyryl derivative of auxarthrol A）活性最強(qiáng)。
DAA 在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）腫瘤中展現(xiàn)出顯著的抗腫瘤功效，并使腫瘤對于抗 PD-1 免疫療法更敏感，且對正常肺成纖維細(xì)胞毒性較小。
通過光親和標(biāo)記法，研究團(tuán)隊(duì)確定了 LIC1 是 DAA 的直接作用靶點(diǎn)。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，LIC1 在非小細(xì)胞肺癌腫瘤中過表達(dá)，并且與不良預(yù)后相關(guān)。
從機(jī)制上來說，DAA 對 LIC1 的靶向作用顯著破壞了 LIC1 與應(yīng)激感應(yīng)效應(yīng)器 RuvBL1 之間的相互作用，這反過來又增強(qiáng)了下游由 GCN2-eIF2α-ATF4 信號軸介導(dǎo)的綜合應(yīng)激反應(yīng)（ISR），最終促進(jìn)自噬性細(xì)胞死亡。
總的來說，這項(xiàng)研究將 LIC1 定義為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的一個(gè)新的治療靶點(diǎn)，并突顯了 DAA 作為治療該疾病的有前景的自噬誘導(dǎo)劑的潛力。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41589-025-02040-w
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