蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)酶（PDIs）是一類位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的多功能酶，屬于硫氧還蛋白超家族，其核心功能是催化蛋白質(zhì)二硫鍵的氧化、還原及異構(gòu)化，同時具備分子伴侶活性，對蛋白質(zhì)的正確折疊和生物功能維持至關(guān)重要。
近年來，由于其和癌癥，炎癥，神經(jīng)退行性疾病，血栓等疾病相關(guān)，越來越多的研究開始關(guān)注PDIs這一靶點，本文將簡單對目前PDIs靶點的抗癌療法進行簡單綜述。
PDIs在癌癥中的靶點開發(fā)
在癌癥中，蛋白質(zhì)合成穩(wěn)態(tài)（蛋白穩(wěn)態(tài)）是一個重要的治療靶點，因為腫瘤的特點是蛋白質(zhì)合成速率高，部分由癌基因激活和腫瘤抑制基因失活驅(qū)動。這種高蛋白質(zhì)合成速率需要高水平的氨基酸，并且經(jīng)常超出癌細胞促進天然蛋白質(zhì)折疊的能力，導致細胞應(yīng)激反應(yīng)。
那反之，靶向這一脆弱環(huán)節(jié)，加劇或利用這種應(yīng)激，可以特異性殺死癌細胞。
具體到分子機制上，在非經(jīng)典PDIs中，有三個與調(diào)控蛋白質(zhì)折疊與質(zhì)量控制重點相關(guān)的靶點：ERp44，AGR2，AGR3，目前的抗癌方向開發(fā)主要圍繞這三個靶點進行。
在具體功能上ERp44作為一種“滯留分子”，它通過形成二硫鍵將未正確折疊或組裝的客戶蛋白（如ERO1、ERAP1、IgM、 adiponectin）滯留在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，防止其分泌。它還參與將錯誤折疊的蛋白從高爾基體回收到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的“質(zhì)控檢查點”。
而AGR2主要作為黏液蛋白錯誤折疊的傳感器。在黏液生成細胞中，AGR2通過結(jié)合并抑制IRE1β來感知折疊狀態(tài)。當黏液蛋白錯誤折疊時，會“占用”AGR2，從而解除對IRE1β的抑制，觸發(fā)細胞應(yīng)激或死亡通路。此外，AGR2還參與表皮生長因子受體等關(guān)鍵致癌蛋白的正確折疊。
AGR3則與纖毛功能相關(guān)，調(diào)控纖毛搏動頻率，其機制尚不完全清楚，但與AGR2結(jié)構(gòu)相似。
PDIs在癌癥中的目前療法和進展
針對PDIs，尤其是非經(jīng)典PDIs的療法，目前大多處于臨床前研究階段，不過方法是多種多樣的。
最多的要屬二硫鍵破壞劑。這是一類結(jié)構(gòu)獨特的環(huán)狀硫代磺酸鹽化合物（DDAs）。它們能共價結(jié)合到PDI（包括ERp44、AGR2、AGR3和PDIA1）活性位點的半胱氨酸上，抑制其功能，誘導內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和癌細胞凋亡。
研究人員已開發(fā)出多代DDA，最初是DTDO，后來在此基礎(chǔ)上優(yōu)化體內(nèi)活性開發(fā)出了tcyDTDO、dMtcyDTDO等，這些DDA在乳腺癌動物模型中顯示出抗腫瘤活性且毒性較低。
還有一些相應(yīng)靶點的抗體管線，2016年一片發(fā)表于Nature Communications中，研究人員發(fā)現(xiàn)小鼠單克隆抗體18A4及其人源化變體18A4Hu1能夠結(jié)合細胞外AGR2，抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。
還有一些研究人員開發(fā)了AGR2xPD1雙抗，可以同時靶向AGR2和免疫檢查點PD-1。另一些研究人員試圖通過開發(fā)選擇性靶向AGR3的抗體MAGR3-1來了解所知最少的AGR3靶點的功能。
肽類抑制劑也是開發(fā)過程中的選擇之一，這是一項南京鼓樓醫(yī)院/烏爾姆大學/慕尼黑工業(yè)大學的合作研究，他們通過篩選獲得了能高親和力結(jié)合AGR2的肽H10，以及能破壞AGR2-RNA聚合酶II相互作用的肽NTAIYY，通過競爭性破壞AGR2-RNA聚合酶II（RNAPII）復合物來靶向胰腺導管腺癌（PDAC）。
另外的一些策略用到了microRNA，比如說miR-217和miR-199a-3p被證實能通過結(jié)合AGR2 mRNA的3‘UTR來下調(diào)其表達，從而逆轉(zhuǎn)耐藥性并誘導癌細胞凋亡。miR-101被證實能與ERp44的3'UTR相互作用。
除了上述的開發(fā)方式之外，一些天然產(chǎn)物本身也暗合這一抗癌機制。天然產(chǎn)物和厚樸酚被證實能與ERp44結(jié)合并誘導其降解?？拱滩∷幬镆狼f林被發(fā)現(xiàn)在卵巢癌中能通過自噬降解AGR2。大蒜素可與AGR2的活性位點結(jié)合，克服他汀類藥物的耐藥性。
總結(jié)
目前，對于具體最佳靶點的確定，作用機制的了解和聯(lián)合療法的探索將是未來這一類抗癌療法的發(fā)展方向，用于彌補不足。
參考來源：
Law, M.E.; Dulloo, Z.M.; Hardy, B.; Kelegama, A.; Clark, R.; Rivas Montbrun, M.; Antmann, G.; Nooka, S.; Castellano, R.K.; Law, B.K. Non-Canonical, Strongly Selective Protein Disulfide Isomerases as Anticancer Therapeutic Targets. Biomolecules 2025, 15, 1146. https://doi.org/10.3390/biom15081146
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