站在PD-1單抗和PD-1/VEGF雙抗等巨人的肩膀上，PD-1/VEGF/CTLA-4三抗的成藥確定性已經(jīng)開始凸顯，一家國產(chǎn)三抗在2025 ESMO大會上驚艷全球。
10月19日，基石藥業(yè)PD-1/VEGF/CTLA-4三抗CS2009在2025 ESMO大會上公布I期數(shù)據(jù)Poster：CS2009在多種腫瘤類型中顯示出令人鼓舞的抗腫瘤活性，盡管中位隨訪時間較短（僅1.9個月），在49位可評估患者中的客觀緩解率（ORR）為14.3%（ESMO會后數(shù)據(jù)更新），疾病控制率（DCR）為71.4%；而在初步RP2D（30 mg/kg）和以上劑量水平，ORR更是提升至25.0%。值得注意，這是在極短的隨訪時間和數(shù)據(jù)尚不成熟背景下的有效性，在展現(xiàn)出驚艷療效的同時，這些數(shù)據(jù)將非常有希望隨時間推移不斷成長并提升。
安全性層面，研究涵蓋了從低到高六個劑量組（從1mg/kg到45mg/kg），劑量爬坡均未報告劑量限制性毒性（DLT），除了未觀察到4級或5級治療相關(guān)不良事件外，治療相關(guān)嚴重不良事件發(fā)生率僅有8.3%，而≥3級的免疫相關(guān)不良事件發(fā)生率也僅有4.2%，這亦展現(xiàn)了CS2009作為三靶點IO藥物的極 佳安全性和成為大藥的潛力。
憑借“差異化作用機制+強效抗腫瘤活性+優(yōu)異安全性”多重Buff疊加，基石藥業(yè)的CS2009正在一步步用扎實的臨床人體數(shù)據(jù)復現(xiàn)自己臨床前數(shù)據(jù)的卓越療效和安全性，一款全球FIC的三靶點IO大藥新星，正在冉冉升起。
01初步療效信號奠定大藥潛力
CS2009本次ESMO發(fā)布的數(shù)據(jù)，不僅是“成長型數(shù)據(jù)”，并且從各個維度展現(xiàn)了其作為迭代性三靶點藥物的強效性。
為什么說是“成長性數(shù)據(jù)”？
一是中位隨訪時間較短（隨著時間推移已出現(xiàn)患者從疾病穩(wěn)定SD到部分緩解PR），二是目前讀出的49位可評估患者數(shù)據(jù)中，超過75%是中低劑量組數(shù)據(jù)（20 mg/kg及以內(nèi)），而以初步RP2D（30 mg/kg）劑量組5為例，27位入組患者只評估了9位，這意味著可能更多PR或者CR患者未讀出。因為從整體數(shù)據(jù)來看，CS2009高劑量組的ORR較低劑量組ORR出現(xiàn)顯著增強，以及DCR也初步呈現(xiàn)了劑量依賴（45 mg/kg劑量組DCR高達100%）。
詳細到試驗患者基線研究和不同腫瘤的亞組療效分析，可以明確觀察到CS2009具備所有IO大藥都具備的優(yōu)秀特質(zhì)，或許可能更加強效。
試驗入組的72位患者中，既往接受過IO治療的患者高達51.4%，既往接受抗血管生成治療的患者比例41.7%，幾乎100%符合免疫檢查點抑制劑/抗血管生成療法條件的患者在入組前都接受過相應治療。
而在這樣背景的患者群體中，在CS2009的低劑量組（1-10mg/kg）就有患者出現(xiàn)PR，在這之上每一個劑量組都能看到PR，且療效呈劑量依賴性上升趨勢，這代表CS2009寬闊的應用場景，不僅在PD-1單抗或VEGF藥物經(jīng)治耐藥患者中有強勁療效，同時可以期待其未來在更早線（一線或二線）患者中的療效表現(xiàn)。
從入組患者的腫瘤類型上，CS2009的I期研究不僅入組了像非小細胞肺癌（NSCLC）這種大適應癥和熱腫瘤患者，還覆蓋了相當一部分的冷腫瘤患者（包括10位卵巢癌患者、9位軟組織肉瘤患者）。
無論是像在NSCLC還是在卵巢癌、軟組織肉瘤這樣的冷腫瘤中，在目前極短的隨訪時間內(nèi)都觀察到CS2009的療效。
在17位IO經(jīng)治的無論是否有基因突變的NSCLC患者中，ORR為17.6%（PD-1單抗聯(lián)用化療或其他免疫檢查點組合ORR約10%~15%，PD-1/VEGF雙抗如BNT327單藥ORR為12.5%），盡管隨訪時間短，仍有新評估的患者到達PR以及過往評估SD患者陸續(xù)轉(zhuǎn)為PR，DCR高達82.4%，這一數(shù)據(jù)展現(xiàn)出CS2009的強大療效，支持未來進一步進軍早線治療和在IO經(jīng)治NSCLC市場有很強的競爭力。
在6位卵巢癌患者亞組和9位軟組織肉瘤的亞組中，ORR分別為16.7%和11.1%，DCR均為66.7%。以卵巢癌二線標準治療為例，非鉑類單藥化療±抗血管生成藥物ORR大致為4%-15.9%，DCR未披露預計較低，CS2009在卵巢癌這樣的冷腫瘤不僅具備療效，同時有十足的競爭力。
值得一提的是，CS2009具備過往IO重磅炸彈的長效性特征，一名既往接受過3線治療的腹膜后高級別圓形細胞肉瘤的患者接受CS2009后，從第12周改善至PR，并在第18周確認PR，并維持PR至今。這種長效的PR維持大概率是CS2009在PD-1/VEGF雙抗基礎上加入CTLA-4帶來的，過去K藥+Y藥在一線黑色素瘤也保持了超長響應率和極低耐藥率（保持6.5年），為mOS取得強勢優(yōu)勝打下基礎，CS2009同樣有機會在更長隨訪做出mOS差異化優(yōu)勢。
ESMO公布CS2009現(xiàn)有的I期研究，充分展現(xiàn)其作為IO創(chuàng)新藥物的長效性和安全性，并且其在PD-(L)1耐藥實體瘤領(lǐng)域和冷熱腫瘤兼顧的數(shù)據(jù)確證了自身療效的廣譜性，在展現(xiàn)IO大藥潛力的同時為基石藥業(yè)進一步在實體瘤早線治療的探索提供扎實證據(jù)。
從CS2009的II期設計看，基石藥業(yè)對CS2009的信心十分充足，研究共設定15個隊列，覆蓋9個實體瘤癌種，其中大部分隊列重點針對一線熱腫瘤（尤其是NSCLC，涵蓋聯(lián)合化療治療非鱗NSCLC和鱗狀NSCLC，以及單藥治療PD-L1 TPS≥1%的NSCLC），以及一線治療探索也涵蓋三陰性乳腺癌、宮頸癌、胃癌、食管鱗癌等。
CS2009在ESMO的數(shù)據(jù)提供了初步支持證據(jù)，隨著CS2009未來實體瘤一線治療II期潛力數(shù)據(jù)得到驗證，其潛在市場空間、成藥性、出海可能性將全面提升。
02安全性打開空間
CS2009本次披露的安全性數(shù)據(jù)，無論對比PD-1單抗還是PD-1/VEGF雙抗，顯然是“天花板級別”的。
首先從如此寬闊的劑量組設計就不難看出CS2009具備“高效低毒”的特質(zhì)，從1mg/kg爬到45mg/kg六個劑量均未出現(xiàn)DLT，初步RP2D選擇了30 mg/kg，凸顯了該藥極高的安全性和耐受性。要知道，目前進度領(lǐng)先的幾款PD-1/VEGF雙抗的最終注冊性臨床劑量普遍為10mg/kg，部分分子爬到20mg/kg或30mg/kg出現(xiàn)大量患者停藥，而目前CS2009研究中造成永久停藥的AE只有1例，并且研究中未出現(xiàn)4/5級TRAE。
其次從13.9%的≥3級治療相關(guān)不良事件發(fā)生率看，CS2009在同賽道藥物中也屬于遙遙領(lǐng)先水平，匯總過往PD-1/VEGF雙抗單藥I期及II期數(shù)據(jù)，≥3級的治療相關(guān)不良事件發(fā)生率普遍在20%-24%。
在PD-1/VEGF雙抗或多抗賽道上，市場尤其關(guān)注VEGF靶點抑制帶來的高血壓、蛋白尿、出血等相關(guān)毒性，并且同樣關(guān)注雙抗/多抗帶來機制協(xié)同下免疫不良反應疊加，較高上述不良事件極可能影響后續(xù)最終IO藥物帶來的長效OS獲益。
目前看來CS2009的安全性堪稱出類拔萃，VEGF抑制帶來≥3級的TARE比例只有2.8%（2/72），高血壓和十二指腸潰瘍出血各1例，而蛋白尿則有兩例，不過均未到3級；irAE方面，≥3級的TARE比例僅4.2%（3/72），過往PD-1/VEGF雙抗常見≥3級的TARE包括肝損傷、間質(zhì)性肺炎、結(jié)腸炎、內(nèi)分泌腺炎等，而CS2009數(shù)據(jù)并未列出相關(guān)不良反應，預計發(fā)生率較低且嚴重程度可控。
“VEGF抑制毒性和irAE雙低”的安全性表現(xiàn)也進一步驗證了CS2009獨特的機制，一方面能夠借助PD-1/CTLA-4臂，將藥物精準富集在腫瘤微環(huán)境（TME），避免全身性阻斷VEGF；另一方面，能優(yōu)先結(jié)合并重新恢復腫瘤內(nèi)腫瘤浸潤淋巴細胞“PD-1/CTLA-4雙陽性”細胞活性，而其獨特的結(jié)構(gòu)也避免了外周Treg細胞的激活引發(fā)的全身毒性。
CS2009出色的安全性，顯然為未來在更多難治性實體瘤領(lǐng)域和拓寬藥物的全線治療打開空間，無論是高安全性帶來的優(yōu)良預后，還是藥物持續(xù)治療時間（DOT）長維持給患者帶來更好的OS差異，均為潛在IO大藥的特質(zhì)。另外，以目前IO+ADC的免疫治療大趨勢來看，未來CS2009可能成為各色ADC趨之若鶩的聯(lián)用IO選擇，進一步增加了未來斬獲巨額出海授權(quán)的確定性。
03成藥性愈發(fā)確定：多維度數(shù)據(jù)的優(yōu)秀兌現(xiàn)
更難能可貴的是，CS2009的PK/PD（藥代/藥效動力學）數(shù)據(jù)占據(jù)本次ESMO Poster右側(cè)整列，其與臨床數(shù)據(jù)交相呼應，進一步確證了CS2009潛在成藥的巨大可能性。
從PK入手，CS2009的終末半衰期是6-8天，這支持了每3周一次用藥（Q3W）的給藥方案，同時多次給藥無明顯積蓄的特性，代表CS2009擁有極高的治療安全窗口、更可控的療效和更簡便的臨床管理。
PD數(shù)據(jù)則是讓我們更明確的了解CS2009的作用機制和明確的臨床療效兌現(xiàn)：
1）當CS2009劑量達到或超過20mg/kg時，PD-1/CTLA-4受體占有率均超過80%，這意味著CS2009實現(xiàn)了 最 大 程度的PD-1/CTLA-4雙陽性細胞的靶點抑制，且T細胞識別和殺傷腫瘤能力得到 最 大 程度的釋放；
2）隨著CS2009劑量上調(diào)，T細胞激活與增殖標志物（Ki67與ICOS）呈劑量依賴性上調(diào)，T細胞正在活躍地分裂和擴增，且T細胞接受了持續(xù)的激活信號和功能得到強化；
3）無血清 血管 內(nèi)皮 生長因子A（VEGF-A）濃度持續(xù)降低，證明CS2009能夠快速、深度、持久地實現(xiàn)VEGF-A中和
以上三點PD數(shù)據(jù)結(jié)論實際上支撐了CS2009獨特的作用機制，T細胞迅速擴增和殺傷能力增強的信號，以及VEGF-A快速深度持久的中和能力，離不開PD-1/CTLA-4的高效阻斷、強效VEGF-A中和（在TME中與VEGF-A二聚體“交聯(lián)”增效），三靶點高效協(xié)同。
而本次ESMO公布的人體臨床療效、安全性潛在BIC的I期數(shù)據(jù)，也進一步支撐了CS2009過去的一些臨床前的數(shù)據(jù)，比如臨床上極低的irAE代表藥物準確的靶向TME避免全身毒性，再比如臨床上未出現(xiàn)過去CTLA-4抑制劑的嚴重胃腸道毒性和皮膚毒性證明CS2009設計很好避免了干擾外周T細胞CTLA-4功能；以及極低劑量對PD-1、VEGF藥物耐藥患者便能有效，則展現(xiàn)了CS2009強效的T細胞激活和準確的TME中TILs靶向的功能。
CS2009臨床療效兌現(xiàn)過往臨床前數(shù)據(jù)和PK/PD數(shù)據(jù)意義重大，不僅代表從分子發(fā)現(xiàn)到臨床患者獲益的轉(zhuǎn)化鏈條實現(xiàn)了高度精準的預測和銜接，并且意味著CS2009未來高效的開發(fā)效率與藥物開發(fā)成功率的增強，所有結(jié)論指向一個核心：CS2009的成藥性愈發(fā)確定。
結(jié)語：雖有PD-1/VEGF雙抗珠玉在前，但在其尚未獲得FDA監(jiān)管批準時，基石藥業(yè)便以極高的開發(fā)效率把一個FIC三靶點迭代性大藥PD-1/VEGF/CTLA-4三抗CS2009推到臺前。本次CS2009在ESMO的數(shù)據(jù)，盡管隨訪時間較短，但完美兌現(xiàn)了過往臨床前大家所看到的優(yōu)異數(shù)據(jù)和獨特機制，隨著CS2009更多數(shù)據(jù)不斷出爐，斬獲一個現(xiàn)象級的BD，以及成為現(xiàn)象級的IO大藥，可能只是時間問題。
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