路易體癡呆（Lewy body dementia，LBD）是僅次于阿爾茨海默病和血管性癡呆的第三大癡呆類型，其包括伴路易體癡呆（DLB）和伴癡呆帕金森?。≒DD），都是因為 α-突觸核蛋白（αSyn）在大腦神經(jīng)細胞中聚集形成團塊，即路易體（Lewy body），導(dǎo)致神經(jīng)細胞停止工作并最終死亡。
之前的研究顯示，長期暴露于汽車尾氣、野火和工廠廢氣等空氣污染中，會增加患神經(jīng)退行性疾病的風(fēng)險，但空氣污染物 PM2.5 在路易體癡呆（LBD）中的具體作用，尤其是無癡呆的帕金森病相比的獨特病例發(fā)展軌跡，仍不清楚。
2025 年 9 月 4 日，約翰·霍普金斯大學(xué)毛曉波、韓世忠，哥倫比亞大學(xué) Xiao Wu 等人在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Science 上發(fā)表了題為：Lewy body dementia promotion by air pollutants 的研究論文。
這項針對 5600 萬人的大規(guī)模研究表明，長期暴露于空氣污染物 PM2.5 會增加路易體癡呆（LBD）的患病風(fēng)險，并揭示了潛在機制，這一發(fā)現(xiàn)強調(diào)了進一步研究空氣污染在神經(jīng)退行性疾病中的作用及其對公共衛(wèi)生戰(zhàn)略影響的重要性。
病理性的 α-突觸核蛋白（αSyn）是路易體癡呆（LBD）的標志性神經(jīng)病理特征。一種主流假說認為，環(huán)境中的神經(jīng)毒素，例如 PM2.5，可能會引發(fā) αSyn 的初始錯誤折疊，并將其傳播至大腦。然而，PM2.5 暴露與路易體癡呆以及帕金森病亞型之間的流行病學(xué)關(guān)系缺乏大規(guī)模的實證支持。PM2.5 是否能誘導(dǎo) αSyn 形成以驅(qū)動路易體癡呆的特異性臨床和病理特征，仍不清楚。闡明這種環(huán)境與分子之間的聯(lián)系對于揭示路易體癡呆的發(fā)病機制以及確定針對性干預(yù)措施至關(guān)重要。
在這項最新研究中，研究團隊通過來自大規(guī)模人類流行病學(xué)、分子、細胞、動物和人類患者研究的趨同、多模式證據(jù)表明，PM2.5 與路易體癡呆（LBD）之間存在顯著關(guān)聯(lián)。
首先，研究團隊對超過 5600 萬美國醫(yī)療保險受益人的分析顯示，長期暴露于 PM2.5 與首次因 α-突觸核蛋白病住院之間存在顯著關(guān)聯(lián)。一個關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)是，PM2.5 暴露與住院風(fēng)險之間的關(guān)聯(lián)在路易體癡呆（伴路易體癡呆和伴癡呆帕金森?。┗颊咧斜仍?strong>無癡呆的帕金森病（即單純的帕金森?。┗颊咧懈鼜姡@表明路易體癡呆患者存在更易受傷害性或獨特的致病機制。
其次，研究團隊證明了 αSyn 在 PM2.5 相關(guān)神經(jīng)疾病中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。野生型小鼠長期（10 個月）暴露于 PM2.5 會導(dǎo)致大腦萎縮、認知缺陷以及大腦和外周器官（腸道、肺部）中廣泛出現(xiàn) α-Syn 病理變化，同時伴有 tau 蛋白病理變化。而 α-Syn 的遺傳缺失能顯著減輕這些由 PM2.5 引起的不良影響，這清楚地表明 α-Syn 是 PM2.5 這種環(huán)境神經(jīng)毒性的關(guān)鍵介質(zhì)。
第三，研究團隊發(fā)現(xiàn)，來自全球不同來源（美國、中國和歐洲）的 PM2.5 會誘導(dǎo) α-Syn 預(yù)成型纖維（PFF）發(fā)生構(gòu)象變化，從而形成一種獨特的病理性變體--PM-PFF（PM2.5 誘導(dǎo)的 PFF）。PM-PFF 在細胞傳代過程中保持穩(wěn)定，并且相比于 PFF，PM-PFF 表現(xiàn)出路易體癡呆樣致病特征，包括加速聚集、抗降解性增強、傳播能力增強以及神經(jīng)毒性增加，與在路易體癡呆中發(fā)現(xiàn)的 α-Syn 變體相似。當接種到人源化 α-Syn 小鼠體內(nèi)時，這種 PM-PFF 優(yōu)先誘導(dǎo)認知障礙，這與 PFF 主要誘導(dǎo)運動缺陷形成對比。大腦轉(zhuǎn)錄組分析顯示，慢性 PM2.5 暴露和 PM-PFF 接種在人源化 α-Syn 小鼠中引發(fā)的基因表達特征與路易體癡呆（伴路易體癡呆和伴癡呆帕金森病）相似，而與無癡呆帕金森病并不相似，這突顯了路易體癡呆特異性的致病軸。
這項研究提供了證據(jù)，表明了 PM2.5 暴露與路易體癡呆（LBD）之間存在關(guān)聯(lián)。PM2.5 的神經(jīng)毒性作用似乎是由 α-突觸核蛋白（αSyn）介導(dǎo)的，暴露于 PM2.5 會產(chǎn)生一種致病性 αSyn 變體--PM-PFF，其與人類路易體癡呆中的 α-Syn 變體具有相似的關(guān)鍵特性。在小鼠中，PM-PFF 誘導(dǎo)了認知缺陷和轉(zhuǎn)錄組變化，這些變化與人類路易體癡呆患者相似，但與無癡呆的帕金森病不同。這些發(fā)現(xiàn)確定了一種導(dǎo)致路易體癡呆發(fā)病的環(huán)境機制，并突出了 α-Syn 在其中的關(guān)鍵作用。該研究還揭示了 PM2.5 誘導(dǎo)的致病性 αSyn 變體 PM-PFF 可作為一個潛在的治療干預(yù)靶點?？偟膩碚f，這些結(jié)果強調(diào)了進一步研究空氣污染在神經(jīng)退行性疾病中的作用以及其對公共衛(wèi)生策略影響的重要性。
論文鏈接：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adu4132
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