高血壓，可以說是心血管領域最為常見的疾病，對我們日常而言可以說是家常便飯。但是，難治性高血壓——RH，可就不是那么簡單了，它是同時用三類降壓藥物仍然控制不了血壓的疾病。它不直接致死但顯著增加腦梗等死亡風險，但又缺乏療效顯著的藥物改善。強烈需求＋產品匱乏，是妥妥的藍海市場。
但是，就是這個極其棘手的慢性病藍海市場，目前一個又一個的重磅分子開始涌現(xiàn)，先是3月11日，Mineralys Therapeutics宣布Lorundrostat治療不受控制或耐藥性高血壓的關鍵性3期臨床Launch-HTN和關鍵性2期臨床Advance-HTN均達到主要臨床終點。然后又是7月14日，Baxdrostat在BaxHTN III 期臨床試驗中，針對未控制或難治性高血壓患者，達到了主要終點和所有次要終點。并且在今年八月底在著名醫(yī)學期刊《新英格蘭醫(yī)學雜志》上發(fā)表了完整數(shù)據。
難治性高血壓毫無疑問是藍海市場，并且隨著在研管線的臨床成功，它的市場規(guī)模也在慢慢地膨脹起來。
鳥瞰市場
這里我們以grand view research的研報為例，全球市場方面，2023 年全球抗高血壓藥物市場規(guī)模估計為235.737億美元，預計到2030年將達到306.879億美元，2024年至2030 年的復合年增長率為3.8%。美國方面，預計到2030年，美國抗高血壓藥物市場的收入將達到102.17億美元。預計2024年至2030年美國抗高血壓藥物市場的復合年增長率為 3.2%。當然，這里面大多都是常規(guī)的高血壓患者，它們常規(guī)治療方式如圖所示，包括利尿劑，α-受體阻滯劑，β-受體阻滯劑，血管緊張素轉換酶抑制劑，血管緊張素受體阻滯劑等。
（圖片來源：頭豹研究院）
而如果是難治性高血壓，恐怕就沒這么簡單了。根據2008年美國心臟協(xié)會（American Heart Association，AHA）的定義，難治性高血壓在一般人群中是指使用了包括利尿劑在內的≥3種合適劑量的降壓藥后，血壓仍高于140/90 mmHg的情況；對于血壓控制不佳的透析患者，盡管堅持使用最大耐受劑量的β受體阻滯劑、長效二氫吡啶類鈣通道阻滯劑和腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑治療，容量介導性高血壓仍然是導致抵抗的最重要可治療原因。如下圖為難治性高血壓群體的畫像。
（圖片來源：Advances in the Pathogenesis and Treatment of Resistant Hypertension）
對于難治性高血壓的患者數(shù)量，不同的文獻或者調研報告中給出的數(shù)據不同：美國心臟協(xié)會(AHA) 的一份聲明宣稱ATRH（現(xiàn)象性難治高血壓，定義和RH差不多，不必太過糾結）患病率在12%至18%之間，和也有meta分析表明，這個數(shù)字為10.6%，16.3%；可以姑且給一個中位數(shù)，RH在高血壓患者中占15%左右。
在傳統(tǒng)的療法上，藥物治療包括一組≥3種降壓藥物。經典方案包括以下三種藥物組合：1）RAA系統(tǒng)阻滯劑，特別是血管緊張素轉換酶抑制劑 (ACEis) 和血管緊張素受體阻滯劑 (ARB)，典型藥物就是卡托普利；2）長效鈣通道阻滯劑 (CCB)，最常見的是氨氯地平；3）長效噻嗪類利尿劑，即吲達帕胺或氯噻酮。
當然，有些降壓方案還會增加第四種藥物——鹽皮質激素受體拮抗劑。最典型的是螺內酯，雖然根據臨床試驗，增加該藥確實能增強降低血壓的療效，但由于該藥具有男性乳房發(fā)育、陽痿和月經失調等副作用，并非所有患者都能很好地耐受螺內酯，因此使用上很謹慎。
如下圖為各類藥物的機制：
（圖片來源：Advances in the Pathogenesis and Treatment of Resistant Hypertension）
阿斯利康的重磅炸彈——Baxdrostat
Baxdrostat最初由羅氏公司開發(fā)，后來授權給CinCor Pharma，再到2023年1月，阿斯利康斥資18億美元收購了CinCor pharma，baxdrotat這款藥才落到了阿斯利康的手中。
從機制上來說，baxdrostat是一種新型的醛固酮合酶抑制劑。簡要介紹下機制：眾所周知，對于排泄來說，鈉離子的去向決定水的去向，鈉排的多，水就排的多。而醛固酮的作用就是核心為促進Na離子和水潴留，促進K離子排到尿液中，然后引起血容量增加，從而使得血壓升高。根據數(shù)據，醛固酮負責腎臟重吸收約2%的濾過鈉，這幾乎相當于腎小球濾過率正常時人體血液中的全部鈉含量。
而醛固酮合酶抑制劑（ASI）靶向醛固酮合酶——CYP11B2酶。這個藥開發(fā)起來相對比較有難度，因為CYP11B2的結構與CYP11B1非常相似，所以ASI容易脫靶走到CYP11B1上，從而影響藥物療效，并造成副作用。因此雖然許多ASI進行了一期試驗，但只有五個化合物進入了二期。
當然，進入II期臨床后，也有藥物失敗。最典型的失敗案例:olisodrostat做了和依普利酮頭對頭治療難治性高血壓的二期臨床，olisodrostat高劑量時對血壓只有適度影響，而依普利酮則有更強勁的降壓作用。此外，它在較高濃度下抑制CYP11B1，因此會影響皮質醇。這主要還是olisodrostat的選擇性不夠，需要選擇性更高的抑制劑。
而baxdrotat或許做到了這一點。在食蟹猴上進行的動物模型研究表明，該藥可抑制醛固酮的產生，但不影響促腎上腺皮質激素引起的皮質醇增加。這說明該藥的選擇性好，脫靶效應低。
目前，該藥物已經順利沖線——完成了臨床三期試驗并取得了陽性結果，該結果已經在近日于歐洲心臟病學會年會上展示，并發(fā)表在了《新英格蘭醫(yī)學雜志》上。在名為BaxHTN的三期臨床試驗中，794例在基礎治療基礎上分別接受1mg baxdrotat（264例）、2mg baxdrotat（266例）或安慰劑（264例）治療。主要療效終點是每個baxdrostat組與安慰劑組相比，從基線到第12周的坐位收縮壓變化。患者基線上，各組基線平均血壓為149/87 mmHg。
在第12周時，以1 mg和2 mg劑量接受baxdrostat治療的患者，其最小二乘平均坐位收縮壓相對于基線的變化分別為-14.5 mmHg和-15.7 mmHg，而安慰劑組的變化為-5.8 mm Hg。主要療效終點上，相對于安慰劑，1mg baxdrosta估計的治療差異為-8.7mmHg（P=0.001），2mg baxdrosta估計的治療差異為-9.8mmHg（P＜0.001）。做出了非常顯著的差異化，沖線成功。
當然，上述數(shù)據是整個高血壓治療組。在難治性高血壓亞組中，表現(xiàn)也很不錯，數(shù)據方面，1mg baxdrostat組12周時坐位收縮壓變化的最小二乘均值估計安慰劑校正差異為-9.1mmHg（P<0.001），2mg baxdrostat組為-9.8mmHg（P<0.001）。1mg baxdrostat組12周時坐位舒張壓變化的最小二乘均值估計安慰劑校正差異為-3.3mmHg（P=0.001），2mg baxdrostat組為-3.9mmHg（P<0.001）。
（圖片來源：Efficacy and Safety of Baxdrostat in Uncontrolled and Resistant Hypertension）
Lorundrostat同樣出彩
Lorundrostat與Baxdrostat是同類型的分子，它在高血壓上的表現(xiàn)同樣很出彩。相對于安慰劑做出了不錯的差異化。它的臨床結果也發(fā)表在了《新英格蘭醫(yī)學雜志》上。
招募的患者基線標準為：收縮壓在140至180 mm Hg之間，舒張壓在65至110 mm Hg之間（或舒張壓在90至110 mm Hg之間，無論收縮壓如何）。符合條件的參與者停用抗高血壓藥物，并開始標準化治療方案。入組時服用兩種抗高血壓藥物的參與者被分配接受奧美沙坦每日一次（40毫克）聯(lián)合吲達帕胺（2.5毫克）或氫氯噻嗪（25毫克）治療。對于入組時服用三至五種抗高血壓藥物的參與者，標準化治療方案中還包含每日10毫克氨氯地平。
經過三周標準化治療后，血壓未得到控制的參與者按1:1:1的比例隨機分配接受每日劑量安慰劑組、每日50 mg Lorundrostat（持續(xù) 12 周）劑量組，以及每日50 mg Lorundrostat調整劑量組進行治療。
最后結果如圖所示，在主要終點上，穩(wěn)定劑量組經過安慰劑調整之后，做到了降低7.9mmHg（P=0.001）的療效，而在劑量調整組為下降6.5mmHg（P=0.006）。
（圖片來源：Lorundrostat Efficacy and Safety in Patients with Uncontrolled Hypertension）
雖然療效和P值來看比阿斯利康的baxdrostat稍遜一籌，但同樣值得稱贊。目前該藥物正在進行三期臨床試驗，預計在今年年底將會達到主要終點。
結語：雖然難治性高血壓治療起來很棘手，但現(xiàn)在確實已經有了能夠對它起效的藥物，并且已經做完了三期臨床正在申報上市，看其能否在市場上大放異彩吧。
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