為進一步指導GLP機構(gòu)規(guī)范開展GLP認證申請，核查中心針對認證申請受理、資料審查和現(xiàn)場檢查中存在的一些常見的共性問題，對原《關(guān)于藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范認證申請和檢查相關(guān)問題的解答》（以下簡稱《解答》）進行了修訂(見附件)，經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局同意，現(xiàn)予發(fā)布。同時原《解答》廢止，特此通告。

內(nèi)容如下：

1、申請機構(gòu)提交的主體資格證明性文件包括哪些？ 

答：根據(jù)《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范認證管理辦法》 （以下簡稱《認證管理辦法》）第五條規(guī)定，申請 GLP 認證的 機構(gòu)（以下簡稱申請機構(gòu)）應當是法人。根據(jù)機構(gòu)性質(zhì)，申 請機構(gòu)提交的法人主體資格證明性文件包括：企業(yè)性質(zhì)的申 請機構(gòu)提交營業(yè)執(zhí)照復印件；事業(yè)單位性質(zhì)的申請機構(gòu)提交 事業(yè)單位法人證書復印件；軍隊性質(zhì)的申請機構(gòu)，提交中華 人民共和國統(tǒng)一社會信用代碼證書復印件；民辦非企業(yè)性質(zhì) 的申請機構(gòu)提交民辦非企業(yè)單位登記證書復印件。 申請機構(gòu)所提交的主體資格證明性文件應當在有效期內(nèi)。 

2、具體開展藥物非臨床安全性評價研究的機構(gòu)為法人設(shè) 立的分公司或者其直屬下級機構(gòu)的，除提交法人主體資格證 明文件外，還需要提交哪些文件？ 

答：根據(jù)《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范認證申請資料 要求》，具體開展藥物非臨床安全性評價研究的機構(gòu)為法人設(shè) 立的分公司或者其直屬下級機構(gòu)的（以下簡稱分支機構(gòu)），除 提交法人主體資格證明文件外，還需提交分支機構(gòu)設(shè)立有關(guān)材料或者確定法人與分支機構(gòu)之間隸屬關(guān)系的有關(guān)文件。無 法提供上述文件的，由法人出具書面說明并加蓋申請機構(gòu)公 章。書面說明建議包括以下內(nèi)容：具體開展藥物非臨床安全 性評價研究的機構(gòu)屬于申請機構(gòu)內(nèi)設(shè)機構(gòu)；該內(nèi)設(shè)機構(gòu)的設(shè) 立時間；該內(nèi)設(shè)機構(gòu)設(shè)立符合申請機構(gòu)內(nèi)部決策制度；該內(nèi) 設(shè)機構(gòu)具體負責 GLP 認證申請事項辦理及承擔藥物非臨床安 全性評價研究工作。 

3、《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范認證申請表》中的機 構(gòu)地址和試驗設(shè)施地址有何區(qū)別？ 

答：機構(gòu)地址是指有關(guān)登記部門頒發(fā)給申請機構(gòu)的法人 主體資格證明性文件（如營業(yè)執(zhí)照、事業(yè)單位法人證書、統(tǒng) 一社會信用代碼證書等）中所載明的機構(gòu)地址或者住所。 試驗設(shè)施地址是指“具體開展藥物非臨床安全性評價研 究機構(gòu)”開展藥物非臨床安全性評價研究的設(shè)施地址，包括 實驗動物設(shè)施、受試物與對照品設(shè)施、檔案設(shè)施、功能試驗 區(qū)、GLP 相關(guān)職能辦公區(qū)等所在的具體地址。若上述區(qū)域分布 在不同地址，應填寫全部地址。 

4、申請機構(gòu)有多個試驗設(shè)施地址的，如何申請GLP認證？ 

答：具有多個試驗設(shè)施地址的申請機構(gòu)根據(jù)機構(gòu)運行模 式，可作為一個整體申請藥物 GLP 認證，獲得一個藥物 GLP 認證證書；申請機構(gòu)也可將不同試驗設(shè)施視為不同的具體開 展藥物非臨床安全性評價研究的機構(gòu)分別申請藥物GLP認證，分別獲得藥物 GLP 認證證書。 作為一個整體申請藥物 GLP 認證的機構(gòu)，應當在同一組 織架構(gòu)和質(zhì)量管理體系下開展藥物非臨床安全性評價研究工 作。 分別申請藥物 GLP 認證的機構(gòu)，其不同的具體開展藥物 非臨床安全性評價研究的機構(gòu)應當各自建立獨立的組織架構(gòu) 和質(zhì)量管理體系，具備獨立開展藥物非臨床安全性評價研究 工作的能力和條件。 

5、GLP 機構(gòu)新建試驗設(shè)施地址，原址不再開展藥物非臨 床安全性評價研究的，如何申請 GLP 認證？ 

答：對于擬啟用新建試驗設(shè)施地址，原址不再開展藥物 非臨床安全性評價研究的情形，GLP 機構(gòu)應當申請注銷原試驗 設(shè)施地址的 GLP 認證證書，新建試驗設(shè)施地址按照首次認證 申請 GLP 認證。 

6、GLP 機構(gòu)主動申請注銷需要提供哪些資料？ 

答：GLP 機構(gòu)主動申請注銷，除根據(jù)《藥物非臨床研究質(zhì) 量管理規(guī)范認證申請資料要求》應當提交的資料外，還需提 供相關(guān)材料證明其按照《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》第 四十八條規(guī)定，將保管的檔案（包括紙質(zhì)檔案、標本檔案、 受試物和對照品留樣、電子數(shù)據(jù)等）交由合法的繼承者保管 或者已經(jīng)妥善轉(zhuǎn)移到委托方的檔案設(shè)施或者委托方指定的檔 案設(shè)施中，并按照 GLP 要求進行保管。省級藥監(jiān)部門同意注銷意見中應當包括對檔案處置情況的核實意見。 

7、首次申請 GLP 認證或者申請新增試驗項目時，對申請 認證的試驗項目有何要求？ 

答：首次申請 GLP 認證或者申請新增試驗項目，對申請 的試驗項目要求相同。 根據(jù)《認證管理辦法》規(guī)定，申請機構(gòu)應當按照 GLP 的 要求和國家藥品監(jiān)督管理局公布的相關(guān)技術(shù)指導原則開展藥 物非臨床安全性評價研究。申請 GLP 認證前，每個試驗項目 應當完成至少一項研究工作。 申請認證的試驗項目應當以藥物為研究對象，不接受非 藥物（如農(nóng)藥、醫(yī)療器械、化妝品等）的非臨床安全性評價 研究資料。除毒代動力學和免疫原性試驗可伴隨開展外，其 他試驗項目應當獨立開展。申請機構(gòu)應當具備與所申請試驗 項目相適應的實驗動物設(shè)施。 

具體要求如下： 

（1）單次和重復給藥毒性試驗（嚙齒類）：申請機構(gòu)應 當按照相應技術(shù)指導原則要求，分別完成單次給藥毒性試驗、 重復給藥毒性試驗。

（2）單次和重復給藥毒性試驗（非嚙齒類）：申請機構(gòu) 應當按照相應技術(shù)指導原則要求，分別完成單次給藥毒性試 驗、重復給藥毒性試驗。申請機構(gòu)未開展靈長類實驗動物的 單次和重復給藥毒性試驗，所申請認證的試驗項目將限定為“單次和重復給藥毒性試驗（非嚙齒類，不含靈長類）”。 

（3）生殖毒性試驗：申請機構(gòu)可根據(jù)需求，選擇申請生 殖毒性試驗 I 段、II 段、III 段并按照相應技術(shù)指導原則完 成研究。為充分評估申請機構(gòu)的研究能力，建議選擇陽性藥 物開展研究或者試驗設(shè)計中包含陽性對照組。其中，“生殖毒 性試驗（II 段）”至少需要完成兩種動物種屬[即嚙齒類動物 和非嚙齒類動物（通常是兔）]的生殖毒性 II 段試驗；如只 完成嚙齒類動物的生殖毒性 II 段試驗，所申請認證的試驗項 目將限定為“生殖毒性試驗（II 段，嚙齒類）”。 

（4）遺傳毒性試驗：申請機構(gòu)可以根據(jù)需求，選擇申請 Ames、微核、染色體畸變、小鼠淋巴瘤試驗，并按照相應技 術(shù)指導原則完成研究。 

（5）致癌性試驗：申請機構(gòu)應當按照相應技術(shù)指導原則 完成 2 年大鼠致癌性試驗或 6 個月轉(zhuǎn)基因小鼠試驗。 

（6）局部毒性試驗：申請機構(gòu)應當按照相應技術(shù)指導原 則至少完成過敏性試驗、刺激性試驗和溶血試驗。其中過敏 性試驗應當至少包括主動全身過敏試驗，刺激性試驗應當選 擇涉及病理檢查的刺激性試驗。申請機構(gòu)應當具有飼養(yǎng)豚鼠、 兔等實驗動物的設(shè)施。 

（7）免疫原性試驗：申請機構(gòu)應當按照相應技術(shù)指導原 則完成抗藥抗體（ADA）研究，具備 ADA 檢測方法學驗證、生 物樣本分析和數(shù)據(jù)處理的能力。申請機構(gòu)應當具備開展免疫原性試驗所需的實驗動物設(shè)施，實驗動物在體試驗應當在申 請機構(gòu)內(nèi)按照 GLP 要求開展。 

（8）安全藥理學試驗：申請機構(gòu)應當按照相應技術(shù)指導 原則至少完成對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)影響 的核心組合試驗。 

（9）依賴性試驗：申請機構(gòu)應當按照相應技術(shù)指導原則 至少完成藥物辨別試驗、自身給藥試驗和戒斷評價試驗。

（10）毒代動力學試驗：申請機構(gòu)應當按照相應技術(shù)指 導原則完成研究，具備生物分析方法學驗證、生物樣本分析 和數(shù)據(jù)處理的能力。申請機構(gòu)應當具備開展毒代動力學試驗 所需的實驗動物設(shè)施，實驗動物在體試驗應當在申請機構(gòu)內(nèi) 按照 GLP 要求開展。 

8、延續(xù)申請時，對原已認證試驗項目申請延續(xù)有何要 求？ 

答：根據(jù)《認證管理辦法》規(guī)定，GLP 證書有效期為五年， GLP 機構(gòu)應當在證書有效期屆滿前 6 個月，提出延續(xù)申請。申 請原已認證試驗項目的延續(xù)，相關(guān)要求原則上同首次認證。

 其中： 

（1）單次和重復給藥毒性試驗（嚙齒類）：GLP 機構(gòu)應當 至少完成嚙齒類實驗動物的重復給藥毒性試驗。 

（2）單次和重復給藥毒性試驗（非嚙齒類）：GLP 機構(gòu)應 當至少完成靈長類實驗動物的重復給藥毒性試驗。若未完成靈長類實驗動物的重復給藥毒性試驗，申請的原已認證試驗 項目將限定為“單次和重復給藥毒性試驗（非嚙齒類，不含 靈長類）”。對于單次和重復給藥毒性試驗（非嚙齒類，不含 靈長類）項目的延續(xù)申請，GLP 機構(gòu)應當至少完成非嚙齒類實 驗動物的重復給藥毒性試驗。 

（3）生殖毒性試驗：申請機構(gòu)應當按照相應技術(shù)指導原 則完成所申請的試驗項目。對于生殖毒性試驗（II 段），如未 完成兔生殖 II 段試驗，所申請的生殖毒性試驗（II 段）將限 定為生殖毒性試驗（II 段，嚙齒類）。 

（4）遺傳毒性試驗：申請機構(gòu)應當按照相應技術(shù)指導原 則完成所申請的試驗項目。 

（5）致癌性試驗：申請機構(gòu)應當按照相應技術(shù)指導原則 完成 2 年大鼠致癌性試驗或 6 個月轉(zhuǎn)基因小鼠試驗。

 （6）局部毒性試驗：申請機構(gòu)應當按照相應技術(shù)指導原 則至少完成過敏性、刺激性和溶血試驗。 

（7）免疫原性試驗：申請機構(gòu)應當按照相應技術(shù)指導原 則完成抗藥抗體（ADA）研究，具備 ADA 檢測方法學驗證、生 物樣本分析和數(shù)據(jù)處理的能力。 

（8）安全藥理學研究：申請機構(gòu)應當按照相應技術(shù)指導 原則至少完成對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)影響 的核心組合試驗。

（9）依賴性試驗：申請機構(gòu)應當按照相應技術(shù)指導原則至少完成藥物辨別試驗、自身給藥試驗和戒斷評價試驗。 

（10）毒代動力學試驗：申請機構(gòu)應當按照相應技術(shù)指 導原則完成研究，具備生物分析方法學驗證、生物樣本分析 和數(shù)據(jù)處理的能力。 

9、涉及麻醉 藥品、精神藥品、放射性物質(zhì)或者生物危害 性物質(zhì)的藥物非臨床安全性評價研究工作有何要求？ 

答：涉及麻醉 藥品和精神藥品的非臨床安全性評價研究， 應當按照國家有關(guān)規(guī)定建立安全管理制度，配備相應的儲存 條件和安全管理設(shè)施；涉及放射性物質(zhì)的非臨床安全性評價 研究，應當按照國家有關(guān)規(guī)定建立輻射安全和防護管理制度， 配備相應設(shè)施，并取得相關(guān)行政主管部門核發(fā)的輻射安全許 可證明文件；涉及具有生物危害性物質(zhì)的非臨床安全性評價 研究，應當按照國家有關(guān)規(guī)定，建立生物安全防范與防護制 度，在相應等級的生物安全實驗室進行試驗研究。 

10、主計劃表應當載明哪些研究？ 

答：主計劃表是指在研究機構(gòu)內(nèi)幫助掌握工作量和跟蹤 研究進程的信息匯總。為確保機構(gòu)負責人掌握研究工作的進 展及資源分配情況，在 GLP 試驗設(shè)施內(nèi)開展的所有研究工作 情況應當記載在主計劃表中，包括所有 GLP 研究和非 GLP 研 究；涉及多場所研究的，也應當體現(xiàn)在主計劃表中。 

11、《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》規(guī)定“試驗持續(xù)時 間超過四周的研究，所使用的每一個批號的受試物和對照品均應當留取足夠的樣本”，如何定義“試驗持續(xù)時間超過四 周”？ 

答：采用實驗動物的 GLP 研究，“試驗持續(xù)時間超過四周” 指從實驗動物給藥到觀察結(jié)束的時間超過四周的研究；采用 實驗動物以外的其他實驗系統(tǒng)的 GLP 研究，“試驗持續(xù)時間超 過四周”指從實驗系統(tǒng)給藥處理到觀察結(jié)束的時間超過四周 的研究。 

12、方法學驗證工作是否需要符合 GLP 要求？ 

答：GLP 機構(gòu)開展的方法學驗證如果用于藥物非臨床安全 性評價研究，應當符合 GLP 要求。 

13、機構(gòu)負責人可以兼任質(zhì)量保證部門負責人或?qū)ｎ}負 責人嗎？機構(gòu)負責人可以直接指定質(zhì)量保證人員開展專題檢 查嗎？ 

答：機構(gòu)負責人既不可以兼任質(zhì)量保證部門負責人，也 不可以兼任專題負責人。機構(gòu)應當設(shè)立獨立的質(zhì)量保證部門， 由質(zhì)量保證部門指定質(zhì)量保證人員開展專題檢查。 

14、機構(gòu)通過 GLP 認證后,實驗動物設(shè)施發(fā)生變更如何報 告? 

答：實驗動物設(shè)施變更涉及 GLP 證書載明事項和內(nèi)容變 化的，應當按照《認證管理辦法》第二十三條規(guī)定，向國家 藥品監(jiān)督管理局提出變更申請。 實驗動物設(shè)施發(fā)生變更但不涉及 GLP 證書載明事項和內(nèi)容變化的，應當按照《認證管理辦法》第二十七條規(guī)定，自 發(fā)生變更之日起20日內(nèi)向省級藥品監(jiān)督管理部門提交書面報 告。此類情況，應當在下次申請 GLP 認證時，在申請材料中 說明動物設(shè)施變更情況。 上述實驗動物設(shè)施變更情況，GLP 機構(gòu)應當在藥物非臨床 安全性評價研究機構(gòu)信息平臺中及時更新相關(guān)信息。 

15、屏障環(huán)境實驗動物設(shè)施可采用單走廊設(shè)計嗎？ 

答：鑒于單走廊設(shè)計無法保證清潔物品和污染物的徹底 分流，新建屏障環(huán)境實驗動物設(shè)施不建議采用單走廊設(shè)計。 已采用單走廊設(shè)計的實驗動物設(shè)施，GLP 機構(gòu)應當制定并實施 有效的控制措施（如在 SOP 中制定實驗動物、人員、物品、 受試物等流向控制措施，并嚴格執(zhí)行），最大限度地降低屏障 環(huán)境內(nèi)部流向交叉風險，并完整保留相應的實施記錄。 

16、是否可以將 GLP 實驗動物設(shè)施內(nèi)的部分飼養(yǎng)間設(shè)定 為非 GLP 區(qū)域？ 

答：不可以，應當將用于開展藥物非臨床安全性評價研 究的實驗動物設(shè)施整體作為 GLP 區(qū)域進行管理。