BTK抑制劑自進(jìn)軍多種自身免疫疾病領(lǐng)域以來，曾多次翻車，治療潛力遭到廣泛質(zhì)疑。如今，賽諾菲的Wayrilz成功獲批，力證了BTK抑制劑在自免中的可行性。近日（8月29日），賽諾菲宣布其Wayrilz（Rilzabrutinib）獲得FDA批準(zhǔn)上市，成為全球首個慢性免疫性血小板減少癥（ITP)的BTK抑制劑。目前，Rilzabrutinib用于治療ITP的上市申請也獲得了中國和歐盟監(jiān)管機構(gòu)的受理。
自免BTK死亡名單
B細(xì)胞惡性腫瘤取得了巨大的成功，使得讓BTK成為血液腫瘤領(lǐng)域的熱門靶點之一，BTK的異常除了將導(dǎo)致B細(xì)胞受體過度活躍，使得B細(xì)胞異常增殖導(dǎo)致非霍奇金B(yǎng)細(xì)胞淋巴瘤之外，還可使B細(xì)胞分泌大量自身抗體，誘發(fā)自身免疫病。因此，多家制藥商也進(jìn)軍了自免領(lǐng)域。
然而相比B細(xì)胞惡性腫瘤中的成功，BTK抑制劑在自身免疫疾病領(lǐng)域卻是屢屢翻車，先后栽倒了一大堆適應(yīng)癥（類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征、特應(yīng)性皮炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和銀屑病等），未能顯示出療效。
當(dāng)時，展現(xiàn)出療效的適應(yīng)癥-多發(fā)性硬化癥（有效性在Ⅱ期臨床試驗中得到了一定驗證）又有揮之不去的肝損傷的不良事件，進(jìn)而導(dǎo)致多款BTK抑制劑因此被FDA按下臨床暫停鍵，甚至最終被放棄開發(fā)。
曾被視為收購敗筆
作為這個賽道的一員，賽諾菲也跌倒了數(shù)次。
Rilzabrutinib是一種口服、可逆、共價BTK抑制劑，是賽諾菲當(dāng)初（2020年8月）以36.8億美元收購Principia Biopharma囊獲的3款在研BTK抑制劑之一（Rilzabrutinib、Tolebrutinib、Atuzabrutinib）。而這筆收購一度被認(rèn)為是賽諾菲最大的敗筆之一，因為這收購而來的三款BTK抑制劑無一例外都遭受了臨床打擊。
當(dāng)初賽諾菲選擇收購，側(cè)重點并非在于Rilzabrutinib，而是其中的口服、腦穿透性BTK抑制劑Tolebrutinib-用于治療多發(fā)性硬化癥。
然而，在2022年6月，F(xiàn)DA暫停了Tolebrutinib在多發(fā)性硬化癥和重癥肌無力的Ⅲ期臨床試驗，因為出現(xiàn)了多例Tolebrutinib引發(fā)的肝損傷病例。隨即在2022年財報中，賽諾菲宣布停止Tolebrutinib用于重癥肌無力的III期臨床，2024年2月，其宣布放棄對該適應(yīng)癥的所有臨床開發(fā)工作。今年1月，賽諾菲宣布終止Tolebrutinib在復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化癥（RMS） 領(lǐng)域的進(jìn)一步開發(fā)。
雖然，Tolebrutinib在針對復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化癥失敗了，但是在非復(fù)發(fā)性繼發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化（nrSPMS）取得了不錯數(shù)據(jù)。
在III期HERCULES試驗中，與安慰劑相比，Tolebrutinib將6個月確認(rèn)殘疾進(jìn)展（CDP）風(fēng)險降低31%，并顯示殘疾改善患者比例翻倍（10% vs 5%），據(jù)稱，這是首個在nrSPMS中顯示減少殘疾積累的療法。
今年3月，Tolebrutinib用于治療nrSPMS的上市申請已獲FDA優(yōu)先審評，PDUFA日期為2025年9月28日。若獲批，Tolebrutinib將成為首個治療nrSPMS的BTK抑制劑。
至于收購中獲得的Atuzabrutinib（最高階段Ⅱ期），則在賽諾菲2023年Q1財報中正式宣布全面開發(fā)，理由是療效不足且藥代動力學(xué)特征不理想。
而Rilzabrutinib在走向批準(zhǔn)之前，也是多次臨床受挫。
Rilzabrutinib最早重點開發(fā)的是中重度天胞瘡（一種罕見自身免疫性皮膚?。┻m應(yīng)癥，然而在2021年9月其Ⅲ期試驗PEGASUS試驗宣告失敗，主要終點和關(guān)鍵次要終點皆未達(dá)到。這也是全球首個在天胞瘡患者中開展BTK抑制劑對比安慰劑的Ⅲ期試驗。
此外，Rilzabrutinib在特應(yīng)性皮炎上也遭遇了挫敗，賽諾菲在2023的Q3財報中報告，Rilzabrutinib治療特應(yīng)性皮炎II期臨床未達(dá)到主要終點（第16周EASI評分變化百分比）。
這些失敗的適應(yīng)癥也如今都已經(jīng)不再賽諾菲的開發(fā)計劃之列了。
除了賽諾菲之外，諾華的自免BTK抑制劑也報告了上市計劃。2025年2月-3月，諾華已向美國、中國以及歐洲監(jiān)管機構(gòu)提交Remibrutinib治療慢性自發(fā)性蕁麻疹（CSU）的上市申請，并在中國獲得了優(yōu)先審評。
參考出處：
https://endpoints.news/fda-approves-btk-inhibitor-thats-key-to-sanofis-immunology-strategy/
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