2025已過(guò)大半，隨著各大藥廠Q2財(cái)報(bào)的出爐，我們得以一睹全球已上市CAR-T的最新銷售業(yè)績(jī)：

       吉利德的Yescarta和Tecartus二季度銷售額分別下滑5%和14%；諾華的Kymriah同期也下跌5%；BMS的Breyanzi則在第二季度實(shí)現(xiàn)了125%的同比增長(zhǎng)；強(qiáng)生與傳奇生物共同開發(fā)的Carvykti，二季度銷售額達(dá)到4.39億美元，同比增長(zhǎng)超過(guò)一倍。

       "冰火兩重天"的數(shù)據(jù)，一方面說(shuō)明，傳統(tǒng)CART銷售在一定程度上在見(jiàn)頂，另一方面也預(yù)示，行業(yè)進(jìn)入一個(gè)"強(qiáng)者恒強(qiáng)"的階段，市場(chǎng)開始對(duì)療效、適應(yīng)癥覆蓋和商業(yè)化能力提出更高要求。

       與此同時(shí)，加上傳統(tǒng)CAR-T個(gè)性化定制，導(dǎo)致的百萬(wàn)高價(jià)、漫長(zhǎng)制備周期和復(fù)雜供應(yīng)鏈，"嗅覺(jué)"向來(lái)靈敏的MNC巨頭，正急于尋找新的突破口，卡位CAR-T細(xì)胞治療的"戰(zhàn)略要塞"。

       體內(nèi)CAR-T（in vivo CAR-T）由此進(jìn)入視野，因其off-shelf的通用型生產(chǎn)方式，且無(wú)需淋巴細(xì)胞清除化療，為CAR-T的大規(guī)模臨床應(yīng)用提供可能性，再加上其在自免疾病治療的潛力，吸引著賽諾菲、諾華、阿斯利康、艾伯維、安斯泰來(lái)等巨頭搶灘布局，不斷將賽道熱度推向新的高峰。

       當(dāng)MNC斥重金，搶先在這重塑行業(yè)格局的戰(zhàn)略高地插上自己的旗幟時(shí)，一批中國(guó)創(chuàng)新藥企已同步在這場(chǎng)前沿"軍備競(jìng)賽"中全速出擊--或引進(jìn)來(lái)、或聯(lián)全球、或強(qiáng)自研，誓要在下一代療法的版圖上刻下中國(guó)坐標(biāo)。

       當(dāng)東方創(chuàng)新基因與最尖端的"體內(nèi)編程"革命交融激蕩，一場(chǎng)旨在普惠生命的科技突圍，正從實(shí)驗(yàn)室轟鳴駛向臨床的廣闊天地。

       01

       合縱連橫破"孤島"

       體內(nèi)CAR-T療法之所以倍受追捧，不只是因?yàn)楦拍钔怀?，更是已?jīng)來(lái)到爆發(fā)前夜。

       今年先后被阿斯利康、艾伯維收購(gòu)的EsoBiotec、Capstan，以及在澳大利亞拿到IND的Interius，和艾伯維合作的Umoja，均屬于全球研發(fā)第一梯隊(duì)，首發(fā)管線已進(jìn)入I期臨床，這意味著體內(nèi)CAR-T療法得到了初步驗(yàn)證與監(jiān)管認(rèn)可。

       幾家第一梯隊(duì)企業(yè)，憑借著快速推進(jìn)的體內(nèi)CAR-T管線得到MNC青睞。如果去細(xì)究它們的核心管線產(chǎn)品，可以明顯發(fā)現(xiàn)中國(guó)企業(yè)的合作身影。

       其中，EsoBiotec進(jìn)展最快的產(chǎn)品ESO-T01，深圳企業(yè)--普瑞金生物參與合作開發(fā)，目前正在進(jìn)行中國(guó)研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)（IIT），用于多發(fā)性骨髓瘤的治療。

       7月2日，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院梅恒教授團(tuán)隊(duì)，在The Lancet上發(fā)表了臨床研究論文。

       臨床結(jié)果表明（截至2025年4月1日，所有患者均完成2個(gè)月的隨訪，其中前2例患者完成3個(gè)月的隨訪），ESO-T01安全性良好，未觀察到≥4級(jí)細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS），1例患者出現(xiàn)1級(jí)免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）。4例患者ORR達(dá)100%，2例患者達(dá)到嚴(yán)格意義完全緩解（sCR），2例患者達(dá)到部分緩解（PR）。

       Umoja處于臨床I期的兩款產(chǎn)品UB-VV400/410，則有馴鹿生物的參與，這是基于雙方在去年1月達(dá)成的合作，Umoja使用馴鹿生物經(jīng)臨床驗(yàn)證的CAR序列，結(jié)合自研的VivoVec推進(jìn)體內(nèi)CAR-T候選產(chǎn)品研發(fā)。

       今年5月，Umoja跟原啟生物的合作也與之類似，原啟生物貢獻(xiàn)其在抗體發(fā)現(xiàn)、CAR結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)等領(lǐng)域多年積累的核心技術(shù)，Umoja基于VivoVec?平臺(tái)，雙方聯(lián)合針對(duì)多種適應(yīng)癥開發(fā)新型CAR-T細(xì)胞療法。

       相較之下，Umoja與諾納生物在去年9月的合作顯得更偏技術(shù)向，致力于將諾納生物的HCAb Harbour Mice?平臺(tái)和基于CAR功能的HCAb文庫(kù)篩選平臺(tái)（NonaCarFxTM），以及Umoja的VivoVecTM平臺(tái)結(jié)合，開發(fā)新型體內(nèi)CAR-T，并進(jìn)一步擴(kuò)大該創(chuàng)新遞送技術(shù)的潛在應(yīng)用范圍。

       除了通過(guò)合作深度參與研發(fā)，中國(guó)企業(yè)也在積極布局體內(nèi)CAR-T的未來(lái)商業(yè)化版圖。

       2023年，先博生物與Orna Therapeutics啟動(dòng)合作，負(fù)責(zé)Orna體內(nèi)細(xì)胞治療產(chǎn)品在大中華區(qū)抗腫瘤領(lǐng)域的開發(fā)和上市，包括Orna進(jìn)度最快、靶向CD19的體內(nèi)CAR-T產(chǎn)品ORN-101。

       今年1月，二者又?jǐn)U大合作，合作范圍擴(kuò)大至靶向BCMA的體內(nèi)CAR-T療法，先博生物負(fù)責(zé)大中華區(qū)的研發(fā)和商業(yè)化工作。

       Orna在2024年5月收購(gòu)了LNP公司ReNAgade Therapeutics，通過(guò)結(jié)合ORNA的環(huán)狀RNA平臺(tái)（oRNA?）與ReNAgade的肝外遞送技術(shù)（新型LNP）開發(fā)體內(nèi)CAR-T。公司在今年5月公布ORN-101最新的臨床前數(shù)據(jù)，并預(yù)計(jì)將在2026年將產(chǎn)品推入臨床階段。

       可以看到，在全球體內(nèi)CAR-T研發(fā)的火熱圖景中，中國(guó)企業(yè)正以多元化的戰(zhàn)略角色，深度嵌入全球創(chuàng)新鏈條。這種"合縱連橫"，打破了研發(fā)"孤島"，加速了技術(shù)驗(yàn)證與迭代，其終極目標(biāo)直指一個(gè)更可及、更普惠的未來(lái)：讓突破性的體內(nèi)CAR-T療法，更快地惠及全球飽受疾病困擾的患者。

       02

       慢病毒的精準(zhǔn)進(jìn)化

       除了參與全球合作，中國(guó)企業(yè)也在通過(guò)自主研發(fā)，加入到這場(chǎng)前沿技術(shù)的"軍備競(jìng)賽"中。

       其中，不少企業(yè)基于此前布局體外CAR-T積累的工藝、生產(chǎn)能力等經(jīng)驗(yàn)，布局慢病毒載體（LV）的體內(nèi)CAR-T。

       這條主流路線背后的主要作用原理是，經(jīng)包膜改造的LV將CAR基因整合至T細(xì)胞基因組，實(shí)現(xiàn)永久表達(dá)，需對(duì)LV進(jìn)行"去靶向"和"重靶向"兩步，從而實(shí)現(xiàn)T細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)染。

       因明星產(chǎn)品西達(dá)基奧侖賽頗受關(guān)注的傳奇生物，此前在財(cái)報(bào)電話會(huì)議中透露其體內(nèi)CAR-T的布局，即為慢病毒路線。據(jù)介紹，這是一個(gè)已布局兩年的平臺(tái)，使用分子工程納米病毒，可以特異性識(shí)別患者體內(nèi)的免疫細(xì)胞（T細(xì)胞）；同時(shí)也設(shè)計(jì)病毒以減少對(duì)正常組織的通用或非特異性轉(zhuǎn)導(dǎo)。

       公開資料顯示，傳奇生物體內(nèi)CAR-T項(xiàng)目LVIVO-TaVec100，是一種靶向CD19/CD20的雙特異性體內(nèi)CAR-T生成制劑，目前已于2025年5月啟動(dòng)I期申辦者發(fā)起的試驗(yàn)，首批初步臨床結(jié)果有望在2025年底公布。

       同樣布局慢病毒路線的，還有聚集通用型CGT產(chǎn)品開發(fā)的濟(jì)因生物，其擁有iPSC重編程及定向分化、體內(nèi)靶向遞送等技術(shù)平臺(tái)。

       濟(jì)因生物基于其開發(fā)的VivoExpress技術(shù)平臺(tái)，利用特異的靶向性慢病毒遞送技術(shù)，在體內(nèi)實(shí)現(xiàn)CAR-T細(xì)胞的制備。值得一題的是，其所采取的利用慢病毒載體遞送，制備靶點(diǎn)為CD19的CAR-T策略是目前已經(jīng)在體外驗(yàn)證過(guò)且成熟的。

       去年10月，濟(jì)因生物宣布其CD19靶向的體內(nèi)CAR-T細(xì)胞療法的IIT研究進(jìn)展：一例高腫瘤負(fù)荷的復(fù)發(fā)難治彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（B-NHL的一種）在接受體內(nèi)CAR-T細(xì)胞療法治療1個(gè)月后，獲得完全緩解（CR）并出院，且未出現(xiàn)2級(jí)以上CRS或ICANS等CAR-T治療常見(jiàn)副作用。

       同時(shí)，濟(jì)因生物又宣布了另一項(xiàng)IIT研究進(jìn)展，接受靶向CD19體內(nèi)CAR-T細(xì)胞療法治療的一名復(fù)發(fā)難治急性B淋巴細(xì)胞白血病（B-ALL）患者也實(shí)現(xiàn)了CR并順利出院。

       除去上述企業(yè)，在今年5月的ASGCT年會(huì)上，易慕峰生物展示其自主研發(fā)的基于慢病毒載體的體內(nèi)CAR-T創(chuàng)新性技術(shù)平臺(tái)，顯示其基于MxV糖蛋白（MxV-G）為假型的新型慢病毒載體的T細(xì)胞靶向分子（TCM）的CAR-T細(xì)胞在多種細(xì)胞系中展現(xiàn)出高特異性。此外，實(shí)驗(yàn)證明其耗竭標(biāo)志物表達(dá)更低，有助于維持T細(xì)胞活性，增強(qiáng)長(zhǎng)期抗腫瘤效果。

       整體來(lái)說(shuō)，基于慢病毒載體的技術(shù)路線，主要優(yōu)勢(shì)在于單次給藥就可完成對(duì)T細(xì)胞的編程，從而有望獲得長(zhǎng)期療效；主要風(fēng)險(xiǎn)在于體內(nèi)的安全性，包括慢病毒代謝、基因組整合潛在致瘤風(fēng)險(xiǎn)等問(wèn)題。

       從技術(shù)門檻而言，慢病毒載體的"去靶向"及"T細(xì)胞的重靶向"，以及如何提高慢病毒載體穩(wěn)定性的設(shè)計(jì)，是基于慢病毒載體開發(fā)體內(nèi)CAR-T的技術(shù)門檻之一，因此初期開發(fā)難度較大；但慢病毒已有20余年的臨床級(jí)別生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)，CMC體系成熟。

       03

       LNP的雙向奔赴

       除了已有積淀的慢病毒路線，曾因mRNA預(yù)防性疫苗聲名鵲起的脂質(zhì)納米顆粒（LNP）遞送技術(shù)，也憑借非病毒載體的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，成為體內(nèi)CAR-T的另一主流路線。

       具體來(lái)說(shuō)，LNP由四種不同發(fā)脂質(zhì)分子組裝形成，作為非病毒遞送載體，規(guī)避了病毒載體的基因組整合風(fēng)險(xiǎn)，還具有給藥方式靈活、易于工業(yè)化生產(chǎn)的特點(diǎn)，因此被許多Biotech青睞。并且，LNP具有高度可編程性，通過(guò)人為調(diào)控期脂質(zhì)配比、表面電荷等參數(shù)，能夠讓LNP適應(yīng)不同應(yīng)用場(chǎng)景。

       在一定程度上，體內(nèi)CAR-T起風(fēng)，不僅源于自身療法的優(yōu)越性，更有LNP遞送技術(shù)作為推手。

       不過(guò)，LNP技術(shù)也存在幾個(gè)關(guān)鍵性問(wèn)題。例如傳統(tǒng)LNP易在肝臟富集，難以有效遞送肺、腦等肝外器官，在組織特異性和細(xì)胞特異性遞送方面仍然面臨技術(shù)挑戰(zhàn)；高劑量LNP可能引發(fā)炎癥反應(yīng)等等。

       深信生物創(chuàng)始人、CEO李林鮮也在采訪中指出："在安全性方面，LNP沒(méi)有基因整合風(fēng)險(xiǎn)，并且具有可代謝性（通常數(shù)天內(nèi)可在體內(nèi)清除），這帶來(lái)了劑量調(diào)控靈活的優(yōu)勢(shì)，即在需要時(shí)可以調(diào)整劑量或中斷治療。然而，相應(yīng)的挑戰(zhàn)是，對(duì)于需要長(zhǎng)期療效的疾病，基于mRNA-LNP的療法往往需要周期性重復(fù)給藥以維持治療性蛋白的表達(dá)水平。需要強(qiáng)調(diào)的是，對(duì)于一些特定疾病領(lǐng)域，如自身免疫疾病，基于LNP技術(shù)的in vivo CAR療法更能發(fā)揮其優(yōu)勢(shì)。"

       基于LNP路線布局體內(nèi)CAR-T的企業(yè)較多，包括：云頂新耀、嘉晨西海、石藥集團(tuán)、深信生物、劑泰科技、艾博生物、星銳醫(yī)藥、沙礫生物、虹信生物等。

       此前，云頂新耀首次披露基于自主研發(fā)的tLNP系統(tǒng)開發(fā)的體內(nèi)CAR-T項(xiàng)目，已在非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型中驗(yàn)證了T細(xì)胞轉(zhuǎn)染、CAR表達(dá)及B細(xì)胞清除效果，且在人源化小鼠腫瘤模型中實(shí)現(xiàn)了有效靶細(xì)胞清除。目前該項(xiàng)目還處于臨床前階段，有望今年下半年開啟臨床試驗(yàn)。

       嘉晨西海啟動(dòng)了其體內(nèi)CAR藥物JCXH-213的I期臨床，JCXH-213靶向CD19，用于治療復(fù)發(fā)/難治性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤。該產(chǎn)品也采用了LNP包裹mRNA的遞送方式。今年3月，JCXH-213完成了首例患者給藥。

       石藥集團(tuán)旗下的SYS6020，作為一款基于mRNA-LNP的細(xì)胞治療產(chǎn)品，可通過(guò)表達(dá)可特異性識(shí)別BCMA抗原的CAR，進(jìn)而靶向識(shí)別患者體內(nèi)BCMA陽(yáng)性的B細(xì)胞和漿細(xì)胞并對(duì)其進(jìn)行殺滅，阻止有害的自身抗體產(chǎn)生，從而達(dá)到治療目的。

       2024年6月，SYS6020在中國(guó)首次獲批臨床，擬開發(fā)治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤。此后分別在8月獲得治療難治性活動(dòng)性系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可。10月，在重癥肌無(wú)力領(lǐng)域獲批臨床。

       仔細(xì)去看這波布局LNP的企業(yè)，普遍具備這些共同特征：擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的LNP平臺(tái)技術(shù)；管線設(shè)計(jì)多元化，不局限于單一領(lǐng)域；產(chǎn)業(yè)化布局超前，注重生產(chǎn)工藝開發(fā)。

       比如云頂新耀，除了體內(nèi)CART，借助"AI+mRNA"平臺(tái)，其同時(shí)完成了包括特異性強(qiáng)的個(gè)性化腫瘤疫苗，和適配性好、可負(fù)擔(dān)性高的通用腫瘤疫苗在內(nèi)的另兩項(xiàng)產(chǎn)品布局。

       LNP是當(dāng)前唯一獲得FDA批準(zhǔn)用于mRNA疫苗的遞送載體技術(shù)，也是目前市面上唯一一款實(shí)現(xiàn)大規(guī)模商業(yè)化落地的非病毒遞送技術(shù)。李林鮮在采訪中提到，"LNP技術(shù)的安全有效性獲得了廣泛認(rèn)可，而且可拓展性也是最強(qiáng)的，可將其作為底層技術(shù)，應(yīng)用于更多mRNA藥物遞送領(lǐng)域"。

       04

       中國(guó)創(chuàng)新力量崛起

       曾幾何時(shí)，"技術(shù)引領(lǐng)"對(duì)中國(guó)藥企而言近乎奢望，多數(shù)身影游走于全球創(chuàng)新鏈的追隨者之列。而今，劇變已生：一批頂尖中國(guó)創(chuàng)新藥企，在ADC、雙抗等尖端領(lǐng)域與國(guó)際巨頭同臺(tái)競(jìng)技、分庭抗禮。

       而在代表未來(lái)醫(yī)學(xué)高度的CGT疆域，中國(guó)力量的崛起更具歷史性意義。

       近日，CDE聯(lián)合清華大學(xué)團(tuán)隊(duì)在Nature Reviews Drug Discovery發(fā)表綜述文章，首次系統(tǒng)總結(jié)了中國(guó)CGT領(lǐng)域的發(fā)展趨勢(shì)，向全球釋放強(qiáng)烈信號(hào)：中國(guó)正以突飛猛進(jìn)之勢(shì)崛起為CGT賽道的重要參與者。除此之外，中國(guó)還繼續(xù)優(yōu)化外商投資環(huán)境以鼓勵(lì)CGT領(lǐng)域的國(guó)際合作。

       其中，CAR-T細(xì)胞療法在所有CGT藥物中開發(fā)進(jìn)度最快。到目前為止，NMPA已批準(zhǔn)7款CAR-T細(xì)胞療法上市--這一數(shù)量與美國(guó)不相上下。

       可以看到，代表著下一代"個(gè)體化癌癥治療"的CAR-T細(xì)胞療法，在中國(guó)的落地，不再是技術(shù)引進(jìn)、政策模仿，而是從原始靶點(diǎn)到臨床標(biāo)準(zhǔn)，中國(guó)人主導(dǎo)、國(guó)際認(rèn)可的創(chuàng)新閉環(huán)。

       同樣，在當(dāng)下火熱的體內(nèi)CAR-T開發(fā)潮中，中國(guó)創(chuàng)新藥企不再滿足于技術(shù)追隨者角色，而是以技術(shù)輸出者、平臺(tái)融合者、前沿創(chuàng)新者等多元化戰(zhàn)略角色，成為全球體內(nèi)CAR-T生態(tài)中不可或缺的關(guān)鍵力量。

       有產(chǎn)業(yè)人士認(rèn)為，基于龐大的需求，近年來(lái)在底層科學(xué)技術(shù)創(chuàng)新能力的積淀，以及IIT機(jī)制給Biotech帶來(lái)的試錯(cuò)與效率提升，未來(lái)中國(guó)有望在整個(gè)全球體內(nèi)cart領(lǐng)域率先取得突破。

       也有投資人提出展望，隨著體內(nèi)CAR-T的臨床突破，下一個(gè)big deal是否會(huì)在中國(guó)企業(yè)間誕生？

       依托全球最龐大的未滿足臨床需求、底層科技的厚積薄發(fā)、政策環(huán)境的持續(xù)優(yōu)化，以及得天獨(dú)厚的"第三波臨床資源紅利"，一個(gè)共識(shí)正在形成：在重塑全球細(xì)胞治療格局的體內(nèi)CAR-T戰(zhàn)場(chǎng)，中國(guó)創(chuàng)新軍團(tuán)，正蓄勢(shì)待發(fā)，志在率先突破！

       參考資料：

       1.Nature Reviews Drug Discovery，Trends in the development of cellular and gene therapy in China

       2.CGT觀察者，從制藥巨頭的最新財(cái)報(bào)看CART銷售的"冰火兩重天"

       3.醫(yī)藥魔方Pro，楊林：體內(nèi)CAR-T爆發(fā)背后的幾點(diǎn)思考

       4.華福證券，體內(nèi)CAR-T：全球競(jìng)賽已打響，關(guān)注云頂新耀和石藥集團(tuán)

       5.各企業(yè)官網(wǎng)&公眾號(hào)