葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）是一種腸道激素，會(huì)在攝入葡萄糖和脂肪時(shí)釋放。除了對(duì)腸促胰島素信號(hào)軸的已知作用外，激活葡萄糖依賴性促胰島素多肽受體（GIPR）還能帶來多種代謝益處，包括改善脂質(zhì)處理和儲(chǔ)存、抑制食欲以及減輕體重，這主要得益于其在大腦中的作用，尤其是與長(zhǎng)效胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1R）激動(dòng)劑聯(lián)合使用時(shí)。
而同時(shí)作用于 GIPR 和GLP-1R 的雙重激動(dòng)劑，例如禮來公司開發(fā)替爾泊肽，在治療肥胖癥方面取得了重大進(jìn)展，能讓肥胖患者體重顯著減輕（超過 20%），但 GIPR 激活如何在大腦中傳遞信號(hào)以增強(qiáng) GLP-1R 激動(dòng)劑的效果，目前仍不清楚。
2025 年 8 月 13 日，劍橋大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬阿登布魯克醫(yī)院及禮來公司的研究人員在 Cell 子刊Cell Metabolism上發(fā)表了題為：Glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor signaling in oligodendrocytes increases the weight-loss action of GLP-1R agonism的研究論文。
該研究表明，少突膠質(zhì)細(xì)胞中葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，增強(qiáng)了 GLP-1R 激動(dòng)劑的減重作用。
替爾泊肽等下一代 GLP-1 類減肥藥物，通過同時(shí)激活葡萄糖依賴性促胰島素多肽受體（GIPR）和胰高血糖素樣肽-1 受體（GLP-1R），發(fā)揮強(qiáng)效減肥效果，但其作用機(jī)制目前仍不十分清楚。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，GIPR 在少突膠質(zhì)細(xì)胞中富集，并且 GIPR 信號(hào)通路雙向調(diào)控少突膠質(zhì)細(xì)胞的生成。在成年后少突膠質(zhì)細(xì)胞中 GIPR 缺失的小鼠中，GIPR 激動(dòng)劑無法增強(qiáng) GLP-1R 激動(dòng)劑的減重效果。
從機(jī)制上來說，GIPR 激動(dòng)作用增加了 GLP-1R 激動(dòng)劑進(jìn)入大腦的途徑，并且少突膠質(zhì)細(xì)胞中的 GIPR 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)對(duì)于這種效應(yīng)是必需的。此外，該研究還證明，下丘腦室旁核的血管加壓素神經(jīng)元對(duì) GLP-1R 激活引發(fā)的減重反應(yīng)至關(guān)重要——外周給藥的 GLP-1R 激動(dòng)劑通過其軸突區(qū)靶向這些神經(jīng)元，而少突膠質(zhì)細(xì)胞中 GIPR 的激活可增強(qiáng)這種靶向通路。
該研究的核心發(fā)現(xiàn)：少突膠質(zhì)細(xì)胞（OL）中的 GIPR 調(diào)控下丘腦正中隆起區(qū)域的少突膠質(zhì)細(xì)胞生成；少突膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)的 GIPR 是 GIPR/GLP-1R 雙重激動(dòng)作用全部減重效果的必要條件；GIP 可增強(qiáng) GLP-1R 激動(dòng)劑進(jìn)入大腦靶向正中隆起區(qū)域的血管加壓素神經(jīng)元的軸突；下丘腦室旁核（PVH）血管加壓素神經(jīng)元是 GLP-1R 激動(dòng)劑誘導(dǎo)減重效果的必要條件。
總的來說，這項(xiàng)研究揭示了腸促胰島素療法可能促進(jìn)協(xié)同減重以治療肥胖的新機(jī)制。
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