癌癥是全世界范圍內死亡的最主要原因之一。盡管癌癥治療手段不斷進步，但癌癥轉移和復發(fā)仍是癌癥治療的主要障礙，導致了超過 90% 的癌癥相關死亡。特別是乳腺癌、黑色素瘤和肝癌等實體瘤向肺部的轉移。
最近，CAR-T 細胞療法在血液系統(tǒng)惡性腫瘤的治療中取得了巨大成功，這促使了其在實體瘤治療中的持續(xù)試驗。然而，CAR-T 細胞療法在實體瘤中的應用仍面臨細胞毒性高和腫瘤浸潤不足等挑戰(zhàn)。因此，迫切需要新的治療策略來改善肺轉移的癌癥患者的治療效果。
2025 年 8 月 4 日，中山大學附屬第五醫(yī)院黃曦團隊在 Nature 子刊 Nature Communications 上發(fā)表了題為：Lung metastasis and recurrence is mitigated by CAR macrophages, in-situ-generated from mRNA delivered by small extracellular vesicles 的研究論文。
該研究通過小細胞外囊泡（sEV）遞送的 mRNA 在體內原位生成的嵌合抗原受體巨噬細胞（CAR-M），可減輕癌癥的肺轉移，并防止復發(fā)。
癌癥轉移和復發(fā)仍是癌癥相關死亡的主要原因，而肺部是主要的癌癥轉移部位。
嵌合抗原受體巨噬細胞（CAR-M）療法因其卓越的腫瘤浸潤能力和抗原特異性吞噬能力，以及作為專業(yè)抗原呈遞細胞的特性，成為癌癥治療的極具前景的候選者。
然而，CAR-M 細胞療法面臨著諸如生產制造工藝復雜、靜脈給藥后主要在肝臟蓄積等挑戰(zhàn)，這大大限制了其更廣泛的應用。
在這項最新研究中，研究團隊開發(fā)一種可吸入的工程化小細胞外囊泡（sEV），其內包含了間皮素特異性 CAR mRNA（CARmRNA@aCD206 sEV），用于在體內原位生成嵌合抗原受體巨噬細胞（CAR-M）。這些小細胞外囊泡（sEV）表面整合了抗 CD206 單鏈可變片段（scFv），以靶向表達 CD206 的免疫抑制性巨噬細胞（M2 表型巨噬細胞）。
小鼠模型的實驗結果表明，吸入的 CARmRNA@aCD206 sEV 能夠積聚在肺部組織中，并將 CAR mRNA 特異性遞送至巨噬細胞，從而促進體內原位生成 CAR-M 細胞。在癌癥肺轉移模型中，吸入式 CARmRNA@aCD206 sEV 能夠有效抑制腫瘤生長，并激發(fā)長期記憶免疫以防止腫瘤復發(fā)。
總的來說，該研究開發(fā)的工程化 sEV 遞送平臺能夠將 CAR mRNA 選擇性遞送至肺部組織中的巨噬細胞，為通過原位生成 CAR-M 細胞以有效對抗癌癥肺轉移和復發(fā)提供了一種有前景的免疫治療新策略。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41467-025-62506-2
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