蛋白質是生命的基石。然而，人體各組織衰老的蛋白質組藍圖仍是一片未知領域。
2025 年 7 月 25 日，中國科學院動物研究所劉光慧研究員、國家生物信息中心張維綺研究員、中國科學院動物研究所曲靜研究員與四川大學華西醫(yī)院楊家印教授合作團隊在 Cell 期刊發(fā)表題為：Comprehensive Human Proteome Profiles Across a 50-Year Lifespan Reveal Aging Trajectories and Signatures 的研究論文。
該研究首次融合超高靈敏度質譜技術與機器學習算法，系統(tǒng)構建了橫跨人類 50 年生命周期的蛋白質組衰老圖譜，涵蓋七大生理系統(tǒng)、13 種關鍵組織，從蛋白視角呈現(xiàn)了機體增齡性演變的全景式動態(tài)景觀。
該研究顯示，人類在 50 歲左右出現(xiàn)衰老轉折點，血管是較早衰老且明顯易受衰老影響的組織，并確定了包括 GAS6 在內的驅動血管和全身衰老的候選衰老蛋白。
破譯衰老密碼：首個多器官蛋白質組衰老圖譜
研究團隊收集了 76 名 14-68 歲人群的 516 份樣本（涵蓋心臟、主動脈、肺、肌肉等13種器官），運用高精度質譜技術繪制了全球首個跨越半世紀的人類多組織蛋白質組圖譜。
該研究鑒定出了 12771 種蛋白質，進而建立了器官特異性蛋白表達特征。研究團隊發(fā)現(xiàn)，mRNA 與其翻譯的蛋白質之間的相關性隨年齡增長而顯著下降，尤其是在脾臟、肌肉和淋巴結中，衰老導致轉錄組與蛋白質生產之間出現(xiàn)"脫鉤"現(xiàn)象。
衰老的核心機制：蛋白質穩(wěn)態(tài)崩潰
該研究發(fā)現(xiàn)，隨著年齡增長，維持蛋白質質量的"工廠"全線衰退：
1、合成能力下降：核糖體蛋白、氨基酸合成酶減少；
2、折疊運輸失靈：分子伴侶蛋白顯著降低；
3、垃圾堆積成災：淀粉樣蛋白、免疫球蛋白在多個器官異常累積，形成"淀粉樣蛋白-免疫球蛋白-補體"炎癥信號軸。
這些發(fā)現(xiàn)解釋了為何老年人易發(fā)慢性炎癥疾病，也為阿爾茨海默病等淀粉樣病變提供新線索。
器官衰老時鐘：血管是"衰老起搏器"
研究團隊使用機器學習算法構建了 13 種器官的蛋白質生物學年齡時鐘（預測精度達0.74-0.95），結果顯示：
1、50 歲是衰老轉折點：45-55 歲期間蛋白質組劇烈波動；
2、血管最早衰老：主動脈在 30 歲已出現(xiàn)顯著變化，遠早于其他器官。
衰老的幫兇：血液中的促衰因子
血管不僅是衰老受害者，更是全身衰老的驅動者，發(fā)揮著"衰老樞紐"（senohub）的核心調控功能，驅動并放大全身多器官的系統(tǒng)性衰老進程。
該研究發(fā)現(xiàn)，衰老血管高表達 GAS6 等促衰蛋白，注射 GAS6 的中年小鼠出現(xiàn)肌肉無力、血管硬化、多器官炎癥等衰老癥狀。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)，GPNMB、COMP 等 7 種蛋白在血液和器官中同步升高，可作為衰老標志物，用于非侵入性評估器官衰老。
論文通訊作者劉光慧研究員表示，血管可能就像就像一個管道，將促衰老分子輸送到全身各個角落。
抗衰老新策略：靶向"促衰蛋白"
這項研究首次從蛋白質組維度揭示了器官衰老的時空規(guī)律，提供了未來清晰的抗衰老干預路徑：
清除衰老細胞：針對 GPNMB 等膜蛋白開發(fā) CAR-T 細胞療法；
阻斷促衰因子：使用抗體中和 GAS6、SAP 等循環(huán)蛋白；
早期干預窗口：50 歲前針對血管保護可能延緩全身衰老。
該研究的亮點：
繪制了跨越 50 年的人體器官蛋白質組藍圖；
轉錄組-蛋白組脫鉤和蛋白質穩(wěn)態(tài)失衡是衰老組織的標志；
人體器官蛋白質組時鐘揭示衰老轉折點與不同步性；
循環(huán)中的衰老蛋白促進血管和全身衰老。
總的來說，研究團隊對來自 13 種人體組織（心臟、主動脈、肺、肌肉等）的 516 個樣本進行了全面的蛋白質組學和組織學分析，這些樣本跨越了五十年的時間。這一動態(tài)圖譜揭示了廣泛的轉錄組-蛋白質組脫鉤以及蛋白質穩(wěn)態(tài)下降，其特征為淀粉樣蛋白的積聚?；谂c衰老相關的蛋白質變化，研究團隊開發(fā)了組織特異性蛋白質組學衰老時鐘，并描繪了器官層面的衰老軌跡。時間分析顯示，人類在 50 歲左右出現(xiàn)衰老轉折點，血管是較早衰老且明顯易受衰老影響的組織。研究團隊進一步定義了一種與組織起源相匹配的衰老血漿蛋白質組特征，并確定了包括 GAS6 在內的驅動血管和全身衰老的候選衰老蛋白。
該研究通過整合蛋白質組大數(shù)據(jù)、人工智能建模與多維度功能驗證，首次提出了"蛋白質穩(wěn)態(tài)失衡-血管衰老樞紐"模型，為從蛋白質的角度全面理解人類衰老奠定了基礎，也為系統(tǒng)性衰老機制提供了新范式。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00749-4
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