近日，Demetrios Braddock教授的團隊發(fā)現(xiàn)他們可以使用ENPP1酶替代療法來恢復小鼠的聽力。
2015年以來，Demetrios Braddock及其創(chuàng)立的公司Inozyme Pharma一直致力于開發(fā)ENPP1酶替代療法INZ-701。而這款已經(jīng)進入III期臨床的藥物，被認為是治療ENPP1缺乏癥的主要希望。
這一疾病異常嚴重且罕見，多發(fā)于兒童，患兒因為缺乏ENPP1酶，而導致骨骼和血管礦化異常。臨床表現(xiàn)為聽力損失、骨骼畸形及發(fā)育遲緩，約半數(shù)患兒在出生后六個月內(nèi)死亡。聽力損失在患者中發(fā)生率高達75%。
Demetrios Braddock早先的研究致力于使用INZ-701來拯救患兒的生命，現(xiàn)在該團隊經(jīng)過修改藥物配方，使其能夠靶向小鼠的骨骼。
研究團隊從小鼠5周齡（相當于人類青春期，此時患兒通常已出現(xiàn)聽力損失）開始，每周注射一次新型骨靶向酶替代療法，持續(xù)至17周齡。
接受治療的小鼠完全恢復了聽力。研究人員進一步檢查內(nèi)耳骨骼發(fā)現(xiàn)，該療法阻止了礦化異常的發(fā)生。
Braddock希望這一發(fā)現(xiàn)不僅能惠及罕見遺傳病患者，還能為其他原因（如衰老）導致的聽力損失提供新思路。例如，年齡相關(guān)性聽力損失有時也與礦化異常相關(guān)，類似療法或可應用于這些病例。
這對于ENPP1靶點的開發(fā)提供了更深刻的見解。近年來，ENPP1靶點這一冷門靶點開始受到一些國內(nèi)外藥企和科研機構(gòu)的重視，本文將簡單對此進行闡述。
靶點簡述及相關(guān)藥物開發(fā)
ENPP1是一種關(guān)鍵的跨膜糖蛋白，通過調(diào)節(jié)焦磷酸鹽（PPi）水平和核苷酸代謝，在骨骼礦化、血管健康、胰島素信號傳導及免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮核心作用。ENPP1可以通過水解ATP等核苷酸三磷酸生成PPi，PPi結(jié)合到新生的羥基磷灰石晶體上，阻止骨骼和血管的異常鈣化。
相應的，ENPP1的缺乏則導致PPi水平下降，羥基磷灰石晶體在血管中層異常沉積，引發(fā)廣泛性動脈鈣化。而PPi是骨骼和血管礦化的天然抑制劑，其缺乏使血管壁失去保護，鈣鹽沉積于彈性纖維層，導致血管僵硬、狹窄甚至破裂。
新生兒即便活下來，也會面臨動脈粥樣硬化、心肌病、腎功能衰竭等長期并發(fā)癥。
另外，ENPP1缺乏導致PPi減少，骨骼礦化不足，同時影響成纖維細胞生長因子23（FGF23）代謝，引發(fā)低磷血癥和佝僂病。這導致部分患兒伴發(fā)低磷性佝僂?。ˋRHR2）。患者骨骼佝僂?。u胸、O型腿）、骨痛、骨折風險增加。
而患者的生活質(zhì)量也會因為不同區(qū)域的骨骼受到影響而下降。
例如，有一部分患者由于內(nèi)耳聽小骨（如錘骨、砧骨）礦化異常，會導致傳導性或感音神經(jīng)性聽力損失，約75%患者受累。在牙齒中，由于牙釉質(zhì)礦化不全，一些患者會易齲齒?；颊哌€可能出現(xiàn)鈣化性皮膚結(jié)節(jié)，常見于肘部、膝關(guān)節(jié)。
而ENPP1過高則和腫瘤相關(guān)，這也是目前缺乏癥之外的主要開發(fā)適應癥。
在腫瘤中，由于ENPP1水解cGAMP（由cGAS產(chǎn)生），抑制STING通路激活，減少I型干擾素（IFN-I）分泌，從而削弱樹突狀細胞（DC）和T細胞的抗腫瘤免疫。另外，ENPP1水解ATP生成AMP，后者經(jīng)CD73轉(zhuǎn)化為腺苷，腺苷通過A2A受體抑制免疫細胞活性，促進腫瘤免疫耐受。
圖：PNAS (2023) 120 (52) e2313693120 ; Cancer Discov (2021) 11 (5): 1212–1227.
Mavupharm在2020年開發(fā)了一款MAVU-104，該公司被艾伯維收購后這一管線似乎未見下文。
Riboscience公司打算利用這一特性開發(fā)一款口服ENPP1抑制劑RBS 2418，目前正在與K藥開展聯(lián)合I期臨床。
征祥醫(yī)藥開發(fā)了一款ENPP1小分子抑制劑ZX-8177，目前已在國內(nèi)獲批臨床。
英矽智能開發(fā)了一款ENPP1小分子抑制劑ISM5939，目前已經(jīng)獲批IND。
Stingray Therapeutics開發(fā)了一款ENPP1小分子抑制劑SR-8541A，目前處于I期臨床。
Txinno Bioscience開發(fā)了一款ENPP1小分子抑制劑TXN-10128，目前處于I期臨床。
上海交通大學張翱教授團隊和中國科學院上海藥物研究所蒙凌華教授團隊開發(fā)了一款ENPP1抑制劑。上海藥物研究所鄭明月團隊也開發(fā)了一款ENPP1抑制劑。
參考來源：
https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c03207
https://insilico.com/pipeline_target_enpp1
https://academic.oup.com/jbmr/advance-article-abstract/doi/10.1093/jbmr/zjaf082/8160135
https://aacrjournals.org/cancerres/article/84/7_Supplement/CT161/742726/Abstract-CT161-First-in-human-study-of-ENPP1
http://www.eng.txinno.com/
https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c01634
車曉瑜,秦曉穎,陳彥,等.ENPP1在腫瘤中的作用及其抑制劑的研究進展[J].中國藥理學通報,2024,40(10):1830-1836.
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