繼2024年下半年的BD狂潮后，T細(xì)胞銜接器再起波瀾。

       6月23日，和鉑醫(yī)藥以4700萬(wàn)美元的首付款和近期里程碑付款+高達(dá)6.23億美元的額外付款及未來(lái)銷售分成將BCMAxCD3雙抗HBM7020大中華區(qū)外的權(quán)益授予大塚制藥。據(jù)和鉑醫(yī)藥官網(wǎng)顯示，HBM7020主要的開(kāi)發(fā)適應(yīng)癥為自身免疫疾病。

       近日，羅氏公布了全球首個(gè)CD20xCD3雙抗Mosunetuzumab（以下統(tǒng)簡(jiǎn)稱：Mosu）自免臨床數(shù)據(jù)，該藥已經(jīng)在2022年中獲得歐盟批準(zhǔn)治療復(fù)發(fā)性或難治性濾泡淋巴瘤。在本次公布治療中度系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）初步臨床數(shù)據(jù)中，表現(xiàn)出可有效清除外周血B細(xì)胞并長(zhǎng)期維持的療效。

       值得注意的是，過(guò)去全球T細(xì)胞銜接器自免疾病開(kāi)發(fā)走在最前沿的為IGM Biosciences和Cullinan Therapeutics，兩者核心開(kāi)發(fā)T細(xì)胞銜接器均為腫瘤轉(zhuǎn)自免，前者在年初停止開(kāi)發(fā)兩款CD3雙抗并裁員73%，后者則是最近從智翔金泰引進(jìn)了BCMAxCD3雙抗，被外界視為一種信號(hào)。

       2025年下半年，將會(huì)有大量的T細(xì)胞銜接器公布首次臨床數(shù)據(jù)，這預(yù)計(jì)將為T(mén)細(xì)胞銜接器的BD交易熱度再送上一把火。

BCMAxCD3雙抗，領(lǐng)航者打樣

       2025年以來(lái)，BCMAxCD3雙抗領(lǐng)域仍在持續(xù)發(fā)生BD交易，包括智翔金泰與Cullinan的交易、和鉑醫(yī)藥與大塚制藥的交易等，并且首付款有逐漸攀升的跡象，這很可能得益于賽道先驅(qū)的珠玉在前。

       2024年9月，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表的一篇研究數(shù)據(jù)顯示，一名有6年病史的SLE患者在接受BCMAxCD3雙抗Teclistamab治療后能夠快速且在無(wú)藥物維持的情況下，生物標(biāo)志物降至正?；蚪咏Ｋ剑颊哒衬てつw和肌肉骨骼癥狀完全消失，實(shí)現(xiàn)了完全緩解。

       在不錯(cuò)的療效背景下，我們核心需要了解的是該病例給予的劑量和安全性。劑量方面，該患者接受了Teclistamab注射（劑量逐步遞增），第1、7天分別為0.03和0.6mg/kg；第2周和第5周為1.5mg/kg（最終劑量）；安全性方面，安全性方面，這力患者的不良反應(yīng)包括2級(jí)細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）、肺炎、鼻竇炎和低丙種球蛋白血癥，與Teclistamab在MM患者報(bào)告的副作用相似。

       對(duì)比Teclistamab在MM的臨床設(shè)計(jì)，可以發(fā)現(xiàn)該藥在SLE和MM的劑量相似（爬坡再到1.5mg/kg），盡管Teclistamab相比其他BCMA療法具備安全性優(yōu)勢(shì)，不過(guò)CRS發(fā)生率很高和有一定程度的免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）發(fā)生率，這在自免適應(yīng)癥中有些難以接受。

       當(dāng)然，原本就定向腫瘤適應(yīng)癥的T細(xì)胞銜接器管線出現(xiàn)這樣的問(wèn)題也很正常，關(guān)鍵在于后續(xù)迭代分子或者劑量降低后的療效和安全性能否兼顧，Teclistamab暫時(shí)沒(méi)有給出示范。

       同樣在NEJM，康諾亞最新發(fā)布的BCMAxCD3雙抗CM336在自身免疫性溶血性貧血（AIHA）數(shù)據(jù)加了一把火，在兩名多線治療失敗（包括CD19 CAR-T、BTK抑制劑）的AIHA患者中，兩名患者在接受治療后分別在第13天獲得部分緩解（PR）、在第21天獲得完全緩解（CR），并且療效持續(xù)超過(guò)半年；安全性方面，僅觀察到1級(jí)皮膚硬結(jié)及低丙球蛋白血癥，沒(méi)有發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，亦未出現(xiàn)CRS或ICANS，未見(jiàn)感染事件。

（兩名AIHA患者治療情況  圖源：NEJM）

       CM336在AIHA患者中初步的療效和較低的安全性風(fēng)險(xiǎn)給后面的自免BCMAxCD3雙抗打了個(gè)樣，這可能在未來(lái)促成更多的賽道交易。

羅氏Mosunetuzumab數(shù)據(jù)，評(píng)價(jià)幾何？

       Mosu在EULAR 2025大會(huì)上公布了治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的1b期的結(jié)果，該研究一共納入了15名成年SLE患者，篩查時(shí)系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)指數(shù) 2000（SLEDAI-2K）總分≥4，為中度SLE患者，試驗(yàn)分為2個(gè)劑量探索隊(duì)列（非分割，21天）和3個(gè)劑量遞增隊(duì)列（分割，28天），所有患者在完成最后一次治療后須至少隨訪12個(gè)月監(jiān)測(cè)安全性。

       療效層面，在2個(gè)非分割低劑量組（1.6mg及5mg）盡管可以快速耗竭B細(xì)胞，但短時(shí)間內(nèi)B細(xì)胞數(shù)量會(huì)快速反彈；在3個(gè)分割高劑量組，接受Mosu治療的所有患者B細(xì)胞數(shù)量降至檢測(cè)下限且能夠持續(xù)療效200天左右；另外，分割高劑量組患者在接受Mosu治療后SLEDAI-2K評(píng)分均出現(xiàn)評(píng)分降低，部分患者能夠降低至2分，而少數(shù)初始評(píng)分較高的患者在270天評(píng)分能降低到6分。

       安全性方面，15例患者中有4例發(fā)生CRS（均為1~2級(jí)），均為首次給藥后出現(xiàn)；另外，常見(jiàn)副作用還有淋巴細(xì)胞減少、感染等，均為輕度；還有1例最高劑量組的患者在接受爬坡期后37天死于間質(zhì)性肺炎，后研究者和申辦方評(píng)估與Mosu無(wú)關(guān)。

       目前基于已披露B細(xì)胞耗竭策略的T細(xì)胞銜接器臨床數(shù)據(jù)而言，Mosu在療效維持時(shí)間、安全性應(yīng)該算中規(guī)中矩，而療效當(dāng)前僅有中度SLE患者人體數(shù)據(jù)，需要未來(lái)進(jìn)一步在重度SLE患者層面評(píng)估。但僅僅以當(dāng)下的數(shù)據(jù)情況來(lái)說(shuō)，Mosu在自免疾病想要大展拳腳，壓力不小，畢竟CAR-T的B細(xì)胞耗竭深度帶來(lái)的療效和持續(xù)時(shí)間擺在那里，當(dāng)然其安全性和可及性也有待考察。

       至少我們認(rèn)為，Mosu的數(shù)據(jù)大概率不會(huì)對(duì)后續(xù)新的CD20xCD3雙抗數(shù)據(jù)披露帶來(lái)肅殺氣氛，不妨期待一下后續(xù)康諾亞的CM355、嘉和生物的GB261后續(xù)數(shù)據(jù)讀出。

機(jī)會(huì)投射

       全球TCE自免管線資產(chǎn)超過(guò)30款，但大部分都在臨床前，而光是治療SLE進(jìn)入臨床的TCE管線就超過(guò)10條，而這些管線將在未來(lái)2年內(nèi)密集披露數(shù)據(jù)。

       Cullinan的CD3xCD19雙抗CLN-978是海外市場(chǎng)關(guān)注的焦點(diǎn)之一，該分子在經(jīng)工程改造對(duì)CD19有很高的結(jié)合親和力（即便是CD19表達(dá)量極低的B細(xì)胞、臨床前顯示優(yōu)于安進(jìn)的貝 林妥歐單抗）、對(duì)CD3具有更低的親和力（降低安全性風(fēng)險(xiǎn)）及可實(shí)現(xiàn)皮下注射（注射便捷性）。

       早CLN-978治療彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）臨床小樣本數(shù)據(jù)顯示，3名患者每周接受30mg皮下注射，首次給藥后96小時(shí)內(nèi)2名具有可檢測(cè)基線B細(xì)胞的患者外周B細(xì)胞分別減少了93%和98%，而兩名腫瘤體積較大的患者在首次給藥后出現(xiàn)了一級(jí)CRS事件，其他不良事件為低級(jí)別或于機(jī)制相關(guān)事件（如淋巴細(xì)胞減少癥）；而CLN-978的一期SLE臨床，將在2025Q4獲得初步數(shù)據(jù)。

       另一個(gè)關(guān)注度很高的便是默沙東高價(jià)買(mǎi)下的同潤(rùn)生物的CD3xCD19雙抗CN201，在2024年ASCO大會(huì)上，CN201初步腫瘤臨床數(shù)據(jù)，51例患者中15例患者（29.4%）出現(xiàn)CRS（僅2例為3級(jí)），未見(jiàn)患者出現(xiàn)ICANS，這樣的安全性表現(xiàn)在同類型的TCE中展現(xiàn)出BIC潛力，這也讓投資者對(duì)其后續(xù)數(shù)據(jù)倍加期待。

（圖源：雪球用戶chuminhua）

       密集的數(shù)據(jù)催化，可能會(huì)帶動(dòng)MNC或海外資金對(duì)于T細(xì)胞銜接器資產(chǎn)的進(jìn)一步熱潮，如果數(shù)據(jù)不及預(yù)期，可能會(huì)引發(fā)另外一個(gè)方向的探索和BD機(jī)會(huì)——髓系細(xì)胞療法（MCE）。

       MCE國(guó)內(nèi)比較代表性管線為CD20xCD47融合蛋白IMM0306，一方面阻斷CD47-SIRPα信號(hào)通路激活巨噬細(xì)胞吞噬功能，同時(shí)高親和力結(jié)合CD20，單次給藥即可實(shí)現(xiàn)B細(xì)胞清零并維持3個(gè)月以上，而如TCE代表性藥物Teclistamab需要每4-6周重復(fù)給藥以維持療效；IMM0306有望在近期公布治療SLE的早期臨床數(shù)據(jù)，以便進(jìn)一步驗(yàn)證其成藥性和安全性。另外，賽諾菲在2025年3月宣布以6億美元的首付款收購(gòu)Dren Bio的MCE管線DR-0201也驗(yàn)證了MCE路徑的潛力，目前，DR-0201正在開(kāi)展兩項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)，分別針對(duì)復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤和自身免疫性疾病，DR-0201在臨床前和臨床研究中均顯示出顯著的B細(xì)胞清除效果。

       結(jié)語(yǔ)：TCE的自免路徑驗(yàn)證已經(jīng)初見(jiàn)曙光，后面就是Me Better和BIC的事情了，相信國(guó)產(chǎn)分子在這塊能夠發(fā)光發(fā)熱，而未來(lái)相信有更多中國(guó)底色的Newco，能夠被MNC高價(jià)收購(gòu)。

       而下一個(gè)BD潮，會(huì)不會(huì)是MCE？