2024年12月4日，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng)傳來重磅消息：科州制藥的創(chuàng)新藥物妥拉美替尼（HL-085）擬被納入突破性治療品種，聯(lián)合維莫非尼用于治療既往接受過系統(tǒng)性治療的 BRAF V600E 突變的轉移性結直腸癌（mCRC）成人患者。這也將是首個用于 BRAF V600E 突變的轉移性結直腸癌（mCRC）成人患者的mek抑制劑，為無數(shù)深受結直腸癌折磨的患者及其家庭帶來了新的希望曙光 。

圖片來源：CDE 官網(wǎng)

　　一直以來，結直腸癌都是嚴重威脅人類健康的惡性腫瘤之一。據(jù)統(tǒng)計，全球每年新發(fā)病例數(shù)以百萬計，且發(fā)病率呈逐年上升趨勢。而轉移性結直腸癌患者，由于癌細胞已經(jīng)擴散至身體其他部位，治療難度極大，預后往往不理想。尤其是攜帶 BRAF V600E 突變的患者，對傳統(tǒng)化療方案的響應率較低，生存時間和生活質量都受到嚴重影響。在這樣的背景下，妥拉美替尼聯(lián)合維莫非尼擬納入突破性治療，無疑給患者帶來了新的生機。

　　一、 結直腸癌現(xiàn)狀剖析

　　結直腸癌，作為消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，在我國的疾病譜中占據(jù)著令人憂心的位置。最新的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，我國每年新增結直腸癌病例數(shù)眾多，2022 年中國新發(fā)結直腸癌病例 51.71 萬例，占全部惡性腫瘤發(fā)病的 10.7% ，發(fā)病率高達 36.63/10 萬 ，并且這一數(shù)字還在隨著時間的推移呈現(xiàn)上升趨勢。其死亡率同樣不容小覷，2022 年結直腸癌死亡病例 24.00 萬例，占全部惡性腫瘤死亡的 9.3%，死亡率為 17.00/10 萬。在惡性腫瘤致死原因排行榜上，結直腸癌始終名列前茅，嚴重威脅著國民的生命健康。

　　在結直腸癌患者群體中，攜帶 BRAF V600E 突變的患者面臨著更為嚴峻的治療挑戰(zhàn)。這類突變約占所有結直腸癌患者的 8 - 12%，卻讓患者的病情發(fā)展更為迅猛，預后情況極不理想。傳統(tǒng)的化療方案對于 BRAF V600E 突變患者往往難以發(fā)揮理想效果，腫瘤細胞對化療藥物的低敏感性，使得患者在接受治療后，病情依舊容易快速進展，生存時間被大幅壓縮。與此同時，患者還要承受化療帶來的各種不良反應，如惡心、嘔吐、脫發(fā)、免疫力下降等，生活質量急劇下降，身心都遭受著巨大的折磨。

　　二 、妥拉美替尼：抗癌新希望

　　妥拉美替尼作為一款絲裂原活化蛋白激酶激酶 1 和 2（MEK1/2）抑制劑，在抗癌機制上有著獨特的 “作戰(zhàn)方式”。腫瘤細胞的瘋狂增殖離不開細胞內復雜的信號傳導通路，而 RAS-RAF-MEK-ERK 信號通路在其中扮演著關鍵角色 。當腫瘤細胞發(fā)生 BRAF V600E 突變時，這條信號通路就像被按下了 “加速鍵”，持續(xù)激活，不斷傳遞促進細胞增殖的信號，使得腫瘤細胞不受控制地分裂、生長。妥拉美替尼的出現(xiàn)，精準地瞄準了 MEK1/2 激酶，通過選擇性地抑制其活性，如同在信號傳導的高速公路上筑起了堅固的 “路障”，阻斷了信號的傳遞，從而有效遏制腫瘤細胞的增殖，從根源上對腫瘤的生長進行打擊。 這種針對特定信號通路的精準抑制，不僅提高了治療的針對性，還能減少對正常細胞的損傷，降低藥物的不良反應，為患者帶來更高效、更安全的治療體驗。

圖片來源于網(wǎng)絡

　　早在 2023 年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）大會上，妥拉美替尼聯(lián)合維莫非尼治療晚期 BRAF V600 突變型實體瘤患者的 I 期研究結果就已公布，其中轉移性結直腸癌患者的數(shù)據(jù)格外引人關注。在參與研究的 24 名可評估的轉移性結直腸癌患者中，這款聯(lián)合治療方案展現(xiàn)出了令人鼓舞的療效。所有劑量下，客觀緩解率（ORR）達到了 25.0%，這意味著四分之一的患者腫瘤明顯縮小；中位緩解持續(xù)時間（mDoR）為 5.5 個月，患者能夠在較長時間內維持腫瘤緩解狀態(tài)；中位無進展生存期（mPFS）為 6 個月 ，在這段時間里，患者的病情沒有出現(xiàn)進一步惡化。這些數(shù)據(jù)與傳統(tǒng)治療手段相比，具有明顯的優(yōu)勢，為轉移性結直腸癌患者帶來了新的治療希望。 雖然這只是 I 期研究，但初步結果已經(jīng)顯示出妥拉美替尼聯(lián)合維莫非尼在治療 BRAF V600E 突變轉移性結直腸癌方面的巨大潛力，也為后續(xù)的臨床研究和治療方案的制定提供了堅實的基礎。

　　從安全性角度來看，雖然所有患者均出現(xiàn)了治療相關不良事件（TRAE），但整體安全性特征與其他 BRAF 抑制劑和 MEK 抑制劑組合相似，是臨床可管理和可接受的。最常見的 TRAE 包括貧血（61.1%）、血肌酸激酶升高（56.9%）和皮疹（54.2%），這些不良反應大多可以通過相應的臨床干預措施得到緩解或控制 。最常見的 3 - 4 級 TRAE 是貧血（18.1%）和血肌酸激酶升高（13.9%），雖然有 11.1% 的患者因 TRAE 退出研究，其中最常見的是射血分數(shù)降低（2.8%），但因治療相關不良事件（TEAE）導致死亡的比例僅為 6.9%，且死亡原因多與基礎疾病相關，如 2 例死于基礎心肺功能差，2 例死于疾病進展，1 例死于猝死 。這表明，在密切監(jiān)測和合理管理下，患者能夠較好地耐受妥拉美替尼聯(lián)合維莫非尼的治療方案。

　　在后續(xù)的II期試驗中，雖然入組人群的數(shù)量進一步擴大，但在觀察中，ORR仍然可以維持在 此前I期研究中的水平，并且PFS可以達到6個月以上。對于BRAF V600E突變的結直腸癌患者而言，此前單純化療的治療策略生存期極短，此次MEK抑制劑與BRAF抑制劑的聯(lián)合應用，能夠實現(xiàn)半年以上的疾病控制，可以說是非常有含金量的。根據(jù)CDE官網(wǎng)最新數(shù)據(jù)顯示，妥拉美替尼已被納入突破性治療，聯(lián)合維莫非尼用于既往接受過系統(tǒng)性治療的BRAF V600E突變的轉移性結直腸癌（mCRC）的治療，成為國內首個納入直腸癌III期臨床的MEK抑制劑。

瀑布圖體現(xiàn)的靶病灶變化情況

數(shù)據(jù)來源：Upon on EDC draft data 2023.1.30

　　2024 年 3 月，妥拉美替尼迎來了重要的里程碑，首次獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準上市，用于治療含抗 PD-1/PD-L1 治療失敗的 NRAS 突變的晚期黑色素瘤患者，這標志著國產(chǎn) MEK 抑制劑實現(xiàn)了重大突破，為黑色素瘤患者提供了全新的治療選擇。在黑色素瘤治療領域，妥拉美替尼憑借其獨特的作用機制和良好的臨床療效，迅速嶄露頭角。其獲批上市，填補了國內在 NRAS 突變晚期黑色素瘤靶向治療的空白，讓患者不再因缺乏有效的治療藥物而陷入困境。

　　隨后，在最新發(fā)布的 2024 版國家醫(yī)保目錄中，妥拉美替尼成功入選，2025年1月正式執(zhí)行。這一舉措對于患者來說，無疑是一大利好消息。醫(yī)保的加持，使得妥拉美替尼的可及性大幅提高。曾經(jīng)，許多患者因為新藥高昂的價格而望而卻步，即便藥物療效顯著，也只能無奈放棄。如今，醫(yī)保報銷政策減輕了患者的經(jīng)濟負擔，讓更多患者能夠用上這款有效的抗癌藥物。這不僅體現(xiàn)了國家對癌癥患者的關懷，也反映了醫(yī)保制度在推動創(chuàng)新藥物普及、提高患者生活質量方面的重要作用。 從獲批上市到納入醫(yī)保，妥拉美替尼在短短時間內就為患者帶來了實實在在的益處，也為其在結直腸癌治療領域的進一步探索和應用奠定了良好的基礎。

　　三 、結語

　　在精準治療時代，作為一個代表性的聯(lián)合用藥方案，MEKi聯(lián)合BRAFi治療模式讓難治性結直腸癌患者看到了生存和獲益的希望。以這一療法為開端，我們看到了像KRAS G12C、G12D以及泛RAS靶點抑制劑的研發(fā)以及探索。關于RAS/RAF等MAPK信號通路在腫瘤進展與轉移中的相關機制也在層出不求的探索性研究中不斷明確。隨著精準治療理念的推廣和人們在認識上的不斷深入，結直腸癌的治療必將會走上一條個體化、精準化的可持續(xù)發(fā)展之路。

　　妥拉美替尼聯(lián)合維莫非尼擬納入突破性治療，是結直腸癌治療領域的一大重要里程碑。它為 BRAF V600E 突變的轉移性結直腸癌患者帶來了前所未有的治療希望，有望改寫這部分患者的命運。在此，希望我們的國藥創(chuàng)新研發(fā)能夠抓住這次MEK抑制劑在結直腸癌治療中獲得突破性成效的契機，加快研究步伐，確保試驗的順利推進，為該聯(lián)合療法實現(xiàn)適應癥的獲批及未來盡早納入醫(yī)保打下堅實的基礎，從而實現(xiàn)藥物可及性的進一步提升。相信在不久的將來，中國結直腸癌患者會迎來治療的新選擇，結直腸癌難治性人群的治療獲益必將得到確切的改善。

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