近日，在Ideaya Biosciences公布的2024全年財(cái)報(bào)中，似乎揭示了一個(gè)不太利于安進(jìn)管線(xiàn)PRMT5抑制劑AMG 193的事實(shí)——雙方同意終止MAT2A抑制劑IDE397和AMG 193臨床組合研究。
此前AMG 193的單藥臨床數(shù)據(jù)并不讓人滿(mǎn)意，去年臨床I期試驗(yàn)結(jié)果顯示，在800mg和1200mg之下，客觀緩解率僅有11%，劑量耐受性問(wèn)題也浮出水面，可安進(jìn)仍然將其單藥應(yīng)用推進(jìn)了II期臨床。
如今與IDE397聯(lián)合臨床宣告終止，Ideaya倒是對(duì)IDE397本身很有信心，自己還開(kāi)發(fā)了一款PRMT5抑制劑IDE892等待聯(lián)合臨床，AMG 193更像是被嫌棄了。
二代PRMT5抑制劑的內(nèi)戰(zhàn)
作為合成致死靶點(diǎn)，PRMT5早期的開(kāi)發(fā)經(jīng)歷了一輪迭代。
一代PRMT5抑制劑通過(guò)與PRMT5的活性位點(diǎn)結(jié)合，抑制其甲基轉(zhuǎn)移酶活性，但這種結(jié)合方式不能區(qū)分正常細(xì)胞和MTAP缺陷的腫瘤細(xì)胞，這導(dǎo)致它們?cè)谝种颇[瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的同時(shí)，也可能對(duì)健康細(xì)胞產(chǎn)生毒性，特別是骨髓毒性，安全窗口狹窄。
在一代紛紛因?yàn)槎拘詥?wèn)題開(kāi)發(fā)失敗后，二代PRMT5抑制劑脫穎而出。
而二代PRMT5抑制劑被設(shè)計(jì)為能夠特異性地結(jié)合PRMT5-MTA復(fù)合物，同時(shí)不影響MTAP野生型細(xì)胞中的PRMT5活性。這種特異性結(jié)合能力使得二代抑制劑能夠選擇性地靶向MTAP缺失的腫瘤細(xì)胞，而對(duì)正常細(xì)胞的影響較小。因此，與一代抑制劑相比，二代抑制劑在抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的同時(shí)，能夠顯著降低對(duì)正常細(xì)胞的毒性。
目前來(lái)看，PRMT5抑制劑最為常見(jiàn)的臨床聯(lián)合對(duì)象則是MAT2A抑制劑，雙方在機(jī)制上存在互補(bǔ)。
而二代的競(jìng)爭(zhēng)者中，百濟(jì)神州，施維雅均是同時(shí)布局PRMT5和MAT2A抑制劑的廠家，因此在聯(lián)用競(jìng)爭(zhēng)中反而因?yàn)榘策M(jìn)的放棄而脫穎而出。
在這種情況下，安進(jìn)在聯(lián)合臨床中的進(jìn)度可能就要落后了。單藥數(shù)據(jù)目前看來(lái)似乎不如MRTX1719（33%的ORR），值得擔(dān)心的是≥800mg劑量中的風(fēng)險(xiǎn)和收益問(wèn)題。
另外對(duì)于AMG 193來(lái)說(shuō)，不好的消息是，安進(jìn)自身也有AMG 193的“備胎”，2023年時(shí)，該公司在AACR公布了AM-9747的臨床前數(shù)據(jù)。
這樣一看AMG 193的處境就有點(diǎn)微妙了。
國(guó)內(nèi)PRMT5抑制劑的涌現(xiàn)
近年來(lái)，隨著眾多大廠參與PRMT5抑制劑角逐，目前也有一批國(guó)內(nèi)藥企瞄準(zhǔn)了這一領(lǐng)域。
例如南京圣和藥業(yè)SH3765是國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批的PRMT5抑制劑，本身基于GSK3326595改構(gòu)而來(lái)，具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)。
先聲藥業(yè)開(kāi)發(fā)了SIM0272（SCR-6920、SCR-6277），早先的報(bào)告顯示SIM0272具有PRMT5高抑制活性和高選擇性，傾向于分布在腫瘤內(nèi)，具有更低的血漿暴露量，有助于降低靶點(diǎn)相關(guān)的血液毒性。腫瘤內(nèi)藥物濃度與血漿藥物濃度比值是其他在研PRMT5抑制劑的10倍左右。
勤浩醫(yī)藥開(kāi)發(fā)了新一代PRMT5抑制劑GH56，其本身有良好的腦穿透性，非常適用于腦膠質(zhì)瘤。目前已經(jīng)成功中美IND雙報(bào)。
湃隆生物是專(zhuān)注于AI藥物開(kāi)發(fā)的Biotech公司，通過(guò)AI技術(shù)平臺(tái)發(fā)現(xiàn)了新一代PRMT5抑制劑GTA182，同樣具有腦穿透性。
參考來(lái)源：
Rodon J, Prenen H, Sacher A, Villalona-Calero M, Penel N, El Helali A, Rottey S, Yamamoto N, Ghiringhelli F, Goebeler ME, Doi T, Postel-Vinay S, Lin CC, Liu C, Chuang CH, Keyvanjah K, Eggert T, O'Neil BH. First-in-human study of AMG 193, an MTA-cooperative PRMT5 inhibitor, in patients with MTAP-deleted solid tumors: results from phase I dose exploration. Ann Oncol. 2024 Dec;35(12):1138-1147. doi: 10.1016/j.annonc.2024.08.2339. Epub 2024 Sep 16. PMID: 39293516.
https://www.oncologypipeline.com/apexonco/esmo-2024-amgens-prmt5-still-looks-lacklustre
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