以抗 PD-1/PD-L1 單抗為代表的癌癥免疫療法徹底改變了癌癥治療格局，然而，這些免疫療法只對部分癌癥患者有效。例如，結(jié)直腸癌患者通常無法從免疫療法獲得持久的臨床益處，這提示了我們，人體內(nèi)還存在著其他免疫抑制機制。
2025 年 2 月 4 日，華東師范大學生命科學學院盧偉強研究員和劉明耀教授團隊合作，在 Nature Immunology 期刊發(fā)表了題為：The lactate receptor HCAR1 drives the recruitment of immunosuppressive PMN-MDSCs in colorectal cancer 的研究論文。
該研究揭示了由 HCAR1 驅(qū)動的 CCR2 陽性的多形核髓源性抑制細胞（CCR2+ PMN-MDSC）的募集是一種免疫抑制新機制，而已上市的高血壓治療藥物利血平能夠阻斷 HCAR1 驅(qū)動的免疫抑制作用，增強抗腫瘤免疫反應，克服對 PD-1 抗體治療的耐藥性。
在這項最新研究中，研究團隊發(fā)現(xiàn)，乳酸受體 HCAR1 信號通路的激活誘導了結(jié)直腸腫瘤細胞中趨化因子 CCL2 和 CCL7 的表達，從而導致免疫抑制性的 CCR2+ 多形核髓源性抑制細胞（PMN-MDSC）向腫瘤微環(huán)境募集。
在患有結(jié)直腸腫瘤的小鼠中敲除 Hcar1 基因，顯著降低了腫瘤浸潤的 CCR2+ PMN-MDSC 的數(shù)量，增強了 CD8+ T 細胞的活化，從而減輕了腫瘤負荷。
進一步地，研究團隊在結(jié)直腸癌及其他癌癥患者的腫瘤樣本中檢測到了免疫抑制性的 CCR2+ PMN-MDSC 的存在。
目前，還沒有 HCAR1 的小分子拮抗劑，研究團隊利用基于結(jié)構的虛擬篩選和 GPCR 功能測試體系，發(fā)現(xiàn)已獲得美國 FDA 批準上市的高血壓治療藥物利血平能夠抑制乳酸介導的 HCAR1 激活，降低腫瘤細胞中 CCL2 和 CCL7 的表達，阻礙 CCR2+ PMN-MDSC 的募集，增強 CD8+ T 細胞依賴性抗腫瘤免疫，并使對免疫療法耐藥的結(jié)直腸腫瘤小鼠對 PD-1 抗體治療敏感。
總的來說，該研究揭示了由 HCAR1 驅(qū)動的 CCR2 陽性的多形核髓源性抑制細胞（CCR2+ PMN-MDSC）的募集是一種免疫抑制新機制，而已上市的高血壓治療藥物利血平能夠阻斷 HCAR1 驅(qū)動的免疫抑制作用，增強抗腫瘤免疫反應，克服對 PD-1 抗體治療的耐藥性。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41590-024-02068-5
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
