抗體偶聯(lián)藥物(antibody-drug conjugates，ADCs)是一種新興的靶向治療藥物。它結合了抗體藥物的特異性與化療藥物的殺傷力，以提供更加精準且有效的治療方案[1]。傳統(tǒng)的化療藥物雖然具有強大的殺傷力，但由于缺乏特異性，往往會對正常細胞造成大量的毒性損傷，進而導致患者出現(xiàn)嚴重的不良反應[2]。相比之下，抗體藥物雖然可以減少對正常細胞的損傷，但其殺傷力通常弱于化療藥物[3]。ADCs的出現(xiàn)為解決這一矛盾提供了可能性。如圖1所示，ADCs由三部分組成: 裸抗、連接子(linker)和有效載荷(payload)。

ADCs通過其裸抗部分能夠特異性地識別并結合到腫瘤細胞表面的抗原，然后被腫瘤細胞內吞形成內吞囊泡。隨后，內吞囊泡會與溶酶體融合，ADCs發(fā)生降解并釋放出毒性藥物分子，從而促使腫瘤細胞凋亡[1]; 此外，毒性藥物分子還可能從腫瘤細胞中釋放出來，進而殺傷周圍的腫瘤細胞，該過程被稱為“旁觀者”效應[4]。由于其獨特的作用機制，ADCs既可以保證療效，又能減少對正常細胞的損傷。然而，ADCs的研發(fā)并不簡單。首先，裸抗的選擇和生產是一大挑戰(zhàn)，因為裸抗需要具有高度的特異性和親和力，才能精確地識別并結合到腫瘤細胞[5]。其次，連接子和有效載荷的設計及其合成也是一大難題。連接子需要在保證連接穩(wěn)定性的同時，能在合適的條件下釋放有效載荷[6]。而有效載荷則需要具有足夠的殺傷力，且其毒性特性需要與裸抗的靶向性相匹配[6]。此外，ADCs的生產過程繁瑣復雜，涉及生物技術和化學技術的結合，質量控制難度大[7]。因此，ADCs的藥學研究是一項重要且復雜的工作，需要深入研究和探討。本文將詳細分析和討論ADCs產品的國內外上市及臨床申報情況、監(jiān)管現(xiàn)狀以及新藥臨床研究申請(investigational new drug，IND)階段藥學研究的關注點，以期為ADCs產品在IND階段的藥學研究和審評提供參考。

1 ADCs產品國內外上市及申報情況

1.1 國內外已上市ADCs產品概述

截至目前，全球已有15款ADCs產品上市(見表1)。通過對這些產品的分析，我們可以清晰地歸納出ADCs產品的發(fā)展歷程。主要分為以下幾個階段: 概念提出期與早期探索(20世紀初至20世紀70年代)、第一代ADCs的興起與挑戰(zhàn)(1980—2000年)、第二代ADCs的發(fā)展與成熟(2011—2013年)以及第三代ADCs的創(chuàng)新與突破(2019年至今)。

概念提出期與早期探索(20世紀初至20世紀70年代): ADCs的概念并非近年才出現(xiàn)，早在20世紀初，德國科學家、諾貝爾醫(yī)學獎得主PaulEhrlich就已經(jīng)構思了ADCs的基本理念，并形象地將其稱為“魔法子彈”[8]。然而，直到20世紀50年代，ADCs的研究才開始取得實質性進展。1958年，Mathe率先實現(xiàn)了鼠抗白細胞免疫球蛋白與甲氨蝶呤的偶聯(lián)，并將其應用于白血病的治療[9]。20世紀50年代后期至70年代，臨床研究中開始出現(xiàn)偶聯(lián)了有效載荷(如放射性核素、毒素或藥物)的鼠單克隆抗體或多克隆抗體。由于抗體的免疫原性及其制備技術等一系列挑戰(zhàn)，ADCs的研究進展緩慢，幾十年間幾乎沒有顯著突破。

第一代ADCs的興起與挑戰(zhàn)(1980—2000年): 隨著1975年單克隆抗體的誕生和后續(xù)人源化抗體的出現(xiàn)，ADCs的研究逐漸走上正軌。20世紀80年代，第一個基于嵌合人源化單克隆抗體的ADC應用于癌癥模型研究[1]。2000年，第一代ADCs產品Mylotarg獲得了美國FDA批準，用于治療急性粒細胞白血病。然而，由于靶向性、偶聯(lián)技術和有效性等多個問題，這款藥物在血液中的穩(wěn)定性不佳，毒素小分子容易提前釋放，這導致了嚴重的毒副反應，并最終在2010年被撤市。

第二代ADCs的發(fā)展與成熟(2011—2013年): 盡管面臨困難，科學家們并未放棄對ADCs的研究。經(jīng)過10余年的努力，2011年，新型ADCs產品Adce tris獲得了美國FDA的批準，用于治療間變性大細胞淋巴瘤。2013年，另一款ADCs產品Kadcyla也獲得了美國FDA的批準，用于治療HER-2陽性轉移性乳腺癌。這2款藥物的成功上市標志著第二代ADCs產品的誕生。相比于第一代產品，它們在腫瘤細胞靶向性、偶聯(lián)技術穩(wěn)定性以及細胞毒素小分子有效性等多個維度上都有了大幅改善。

第三代ADCs的創(chuàng)新與突破(2019年至今): 2019年，Polivy和Enhertu的相繼上市標志著第三代ADCs產品的出現(xiàn)。定點偶聯(lián)技術的采用使得藥物抗體比值(drug-antibody ratio，DAR)均一化，這也帶來了更少的脫靶毒性和更好的藥動學效率。同時，完全人源化抗體的使用可以進一步降低免疫原性。值得一提的是，2021年，榮昌生物公司的愛地希成為了中國首個原創(chuàng)ADCs產品獲得批準上市。這也是我國首個同時獲得了美國FDA和中國國家藥品監(jiān)督管理局突破性療法認定的ADCs產品。

1.2 ADCs產品的臨床試驗情況

截至2024年3月27日，在國際臨床試驗注冊平臺(http: //www. clinicaltrials. gov)上開展的與ADCs相關的臨床試驗共計281項(關鍵詞: antibody-drug conjugate)[10]。其中，美國以189項位居首位，中國以51項位居第2，歐盟和澳大利亞分別有15和7項。同時，我們統(tǒng)計了每年新增的ADCs臨床試驗數(shù)量(見圖2)。1995—2023年，新增的ADCs臨床試驗數(shù)量呈快速增長趨勢。在近10年(2014—2023年)中，新增的ADCs臨床試驗數(shù)量的年化增長率達到了13.43%。

如表2所示，按照適應證進行排序，研究頻次排名前5的分別是乳腺癌(59次)、實體瘤(51次)、淋巴瘤(42次)、卵巢癌(18次)及白血病(18次)，其余主要為其他類型癌癥。此外，ADCs的臨床研究也在拓寬適應證類型，包括輕鏈淀粉樣變性(light chain amyloidosis)、彌漫性皮膚系統(tǒng)性硬化癥(dif fuse cutaneous systemic Sclerosis)和大動脈炎(taka yasu arteritis)等。目前，ADCs的臨床研究主要集中在早期階段，但已有多項臨床研究進入了Ⅲ期(36項)或Ⅳ期(1項)臨床研究。

2 國內外對ADCs產品的監(jiān)管情況

不斷攀升的ADCs產品的臨床試驗申請數(shù)量以及ADCs固有的大分子與小分子結合的復雜模式給監(jiān)管帶來了更多挑戰(zhàn)，在ADCs產品的設計過程中，需要對裸抗、連接子、有效載荷進行選擇并合理組合，不斷優(yōu)化偶聯(lián)方式與偶聯(lián)位點，不同的ADCs產品呈現(xiàn)出巨大的差異，這就導致了其生產工藝及質量屬性具有個性化的特點，也使質量控制成為了研發(fā)的重點和難點，因此業(yè)界亟需更為科學與全面的監(jiān)管體系來規(guī)范ADCs產品的研發(fā)與生產。

2.1 我國對ADCs產品的監(jiān)管情況

目前，我國針對ADCs產品發(fā)布了《抗體偶聯(lián)藥物藥學研究與評價技術指導原則》《抗體偶聯(lián)藥物非臨床研究技術指導原則》及《抗腫瘤抗體偶聯(lián)藥物臨床研發(fā)技術指導原則》，提出了ADCs開發(fā)過程中對靶抗原、抗體、連接子、有效載荷、原液、制劑的不同考量及關注要點。其中，藥學研究方面，有效載荷-連接子部分的質量控制可參考化學藥物相關指導原則，如《化學藥物原料藥制備和結構確證研究技術指導原則》《化學藥物雜質研究技術指導原則》《化學藥物殘留溶劑研究技術指導原則》《化學藥物質量標準建立的規(guī)范化過程技術指導原則》《手性藥物質量控制研究技術指導原則》以及ICH等相關指導原則; 裸抗部分的質量控制可參考《中華人民共和國藥典》及相關指導原則，如《人用單克隆抗體質量控制技術指導原則》、ICH等; ADCs原液及制劑則應關注偶聯(lián)引起的關鍵質量屬性的控制。

2.2 美國對ADCs產品的監(jiān)管情況

美國FDA發(fā)布了ADCs藥物的臨床藥理行業(yè)指南“Clinical Pharmacology Considerations for Anti body-Drug Conjugates Guidance for Industry”，但尚無藥學方面的指導原則，目前抗體、原液和制劑可參考生物制劑相關指南，有效載荷及連接子可參考對小分子化學藥的要求。在美國，ADCs產品的藥學審評涉及生物制品辦公室(Office of Biological Prod ucts，OBP)和新藥質量評價辦公室(Office of New Drug Quality Assessment，ONDQA) 2個部門，其中，OBP負責ADCs抗體的審評，ONDQA負責有效載荷及連接子的審評，最終由OBP和ONDQA共同完成原液和制劑的審評。

3 ADCs產品的藥學研究關注點

3.1 裸抗部分

3.1.1 上游構建方面

上游構建是保障ADCs產品質量與安全性的首要環(huán)節(jié)。首先，應明確目的基因的來源及序列信息，并對目的基因序列進行優(yōu)化以提升蛋白質的表達和功能。目的基因合成和構建后，通過測序方法進行驗證，確保其與預期一致。其次，需關注宿主細胞的來源、特性，并確保其經(jīng)過適當?shù)臒o血清馴化。表達載體的設計和構建是實現(xiàn)目的基因高效表達的核心，需確保所選用的功能元件能夠促進目的基因在宿主細胞中的高效表達，并通過測序等方法驗證表達載體序列與理論序列一致。

此外，應關注細胞庫的建立和穩(wěn)定性，如主細胞庫(MCB)、工作細胞庫(WCB)以及生產終末細胞庫(EOPC)的建立過程，包括凍存條件、密度、體積、數(shù)量和批號等信息，并開展細胞庫的穩(wěn)定性研究，評估其在傳代和貯存過程中的生長穩(wěn)定性、表達穩(wěn)定性、遺傳穩(wěn)定性。根據(jù)《中華人民共和國藥典》2020年版要求，對細胞庫開展全面的檢定，包括細胞鑒別、微生物檢測、內外源病毒因子檢測、逆轉錄病毒檢測等，以確保最終產品的安全性。生產工藝的模擬和優(yōu)化有助于確保產品在商業(yè)化生產中的穩(wěn)定性和一致性，藥學研究應根據(jù)穩(wěn)定性研究結果(細胞生長、蛋白表達、遺傳穩(wěn)定性及病毒安全性)優(yōu)化生產工藝，并合理擬定限傳代次。此外，由于單克隆細胞株的篩選和評估是確保生物制品一致性的關鍵，應通過科學的方法篩選出合適的細胞株，并評估其生產能力和產品質量，同時采用多種方法進行單克隆性確認。

3.1.2 生產用原材料方面

ADCs產品的生產過程涉及不同類型原材料的使用，原材料的來源與用途需被明確記錄和追蹤，以確保其質量和供應的連續(xù)性。同時，制定嚴格的內控標準，包括對原材料的純度、活性、安全性等關鍵指標進行質控，并提供質量分析證書(certificate of analysis，COA)，以滿足生產的具體要求。安全性檢測是另一個不可忽視的方面，特別是對于動物源性物料，必須進行牛海綿狀腦病(bovine spongiform encephalopathy，BSE)和傳染性海綿狀腦病(transmissible spongiform encephalopa thy，TSE)風險評估，以確保原材料不會引入任何傳染性疾病的風險。此外，對生產用原材料開展全面的風險評估，建立和完善原材料分級管理體系，是確保原材料風險可控的有效手段。

在原材料供應鏈中，可能涉及原材料變更，這要求進行充分的評估和驗證工作，以確保新舊原材料的質量和安全性相當，甚至新采用的原材料更優(yōu)。對于企業(yè)自產的原材料，申請人需提供完整的藥學研究資料，包括生產工藝和質控信息等。

3.1.3 裸抗生產工藝方面

裸抗生產工藝流程主要涉及上游細胞培養(yǎng)工藝的種子復蘇、逐級擴增、生產培養(yǎng)和收獲澄清等步驟以及下游純化工藝中的親和層析、離子交換層析和除病毒過濾等關鍵技術。通過對關鍵工藝步驟及其參數(shù)的控制，以確?？贵w中間體的質量和純度。未處理收獲液檢測是評估產品微生物安全性的重要手段，需要對病毒、支原體、真菌和細菌等潛在污染物進行全面監(jiān)測。此外，病毒去除/滅活驗證是確保生物制品安全性的關鍵環(huán)節(jié)，要求涵蓋不同模式病毒，常見的如小鼠細小病毒(minute virus of mice，MVM)、異嗜性小鼠白血病病毒(xenotropic murine leukemia virus，X-MuLV)等; 并應在最差條件下評估病毒的安全系數(shù)，以驗證生產工藝中病毒去除或滅活步驟的有效性。

在工藝穩(wěn)健性和批間一致性方面，通過持續(xù)的工藝優(yōu)化和數(shù)據(jù)分析，可以提高生產過程的穩(wěn)定性，確保產品質量的一致性。同時，工藝變更管理要求對任何工藝調整進行嚴格的評估和驗證，以保障變更后工藝的質量和安全性。對于生產規(guī)模放大或生產場地轉移等情況，由于其可能會對產品質量產生潛在影響，因此需要采取措施確保不同規(guī)模和場地下生產的產品均符合質量標準。此外，如果涉及委托生產，應加強對受托生產企業(yè)的審計和監(jiān)督，建立完善的質量管理體系，保障臨床受試者的安全。

3.1.4 裸抗質量研究方面

對于裸抗的質量控制，涉及從分子結構到生物學功能等諸多層面。首先，需確認裸抗的一級結構，即氨基酸序列，并通過高級結構分析確保其正確折疊及功能，對于游離巰基和二硫鍵錯配情況需重點關注。其次，對裸抗的翻譯后修飾，如糖基化、磷酸化以及潛在的脫酰胺化或天冬氨酸異構化等，進行深入分析，以保證其生物活性和穩(wěn)定性與預期相符。由于裸抗的糖基化發(fā)生在細胞培養(yǎng)階段，其修飾類型及水平可能受到下游純化影響，除非偶聯(lián)過程直接涉及到糖鏈，否則ADCs原液和制劑生產過程都不會影響糖基化。因此，重點控制裸抗的糖基化修飾[11]。生物學活性評估包括抗原結合活性、抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC)和補體依賴的細胞毒性(complement dependent cyto toxicity，CDC)研究，是確保療效的重要環(huán)節(jié)。此外，純度和雜質控制是保證裸抗安全性和有效性的關鍵，對于分子大小異質體和電荷變異體，需關注其對于產品安全性和有效性的影響。工藝相關雜質也應進行限度控制，如蛋白質A殘留、外源性DNA殘留、宿主細胞蛋白質殘留、消泡劑、胰島素和篩選劑等，以避免這些雜質對產品安全性和有效性產生負面影響。裸抗下游純化的清除能力可減少外源性DNA殘留和宿主細胞蛋白質殘留，而ADCs原液和制劑的生產均不是這些雜質的重要來源，因此在裸抗部分加以重點控制。對于可能存在的微生物安全問題，需對裸抗的微生物限度及細菌內毒素含量進行控制。在此基礎上，制定和完善裸抗的質量標準，確立純度、雜質、生物學活性等關鍵質量屬性的標準限度，并通過積累多批次數(shù)據(jù)合理擬定各檢項標準限度的范圍。同時對分析方法進行初步的驗證，包括準確性、精密度和專屬性等關鍵項目。

3.1.5 裸抗穩(wěn)定性研究方面

參照生物制品穩(wěn)定性研究的有關指導原則，對裸抗開展長期、加速穩(wěn)定性研究，以評估其在整個有效期內的穩(wěn)定性表現(xiàn); 開展不同影響因素(如高溫、光照、振蕩、凍融、pH變化、氧化等)的穩(wěn)定性研究，為確定最佳儲存和運輸條件提供數(shù)據(jù)支持。同時，在檢項中應增加微生物限度考察，確保裸抗在儲存過程中的微生物安全性。穩(wěn)定性研究結果應能支持Ⅰ期臨床試驗。

3.2 有效載荷-連接子部分

有效載荷指的是藥物到達腫瘤細胞、腫瘤微環(huán)境或其他靶細胞后發(fā)揮作用的小分子，目前最常見的是小分子細胞毒性藥物; 而連接子指的是使裸抗與有效載荷穩(wěn)定連接的化學結構。

生產工藝方面，要重點關注起始物料的選擇和生產工藝，基于ICH Q11指南的要求，對于起始物料和中間體加強質量控制，減少潛在雜質的引入[12]。

結構確證方面，應采用各種分析技術(如核磁共振、質譜、紅外光譜等)確證有效載荷和連接子的化學結構，包括平面結構和立體構型。

質量研究方面，深入分析生產過程中可能產生的雜質，包括有機雜質、無機雜質、元素雜質、基因毒性雜質、降解雜質、殘留溶劑等，參考ICH Q3指南的要求，并制定合理的雜質限度。對于含有手性中心的化合物，需重點關注手性雜質的研究和控制; 對于可與抗體偶聯(lián)的各種衍生雜質，關注檢查方法的專屬性，保證擬定方法對各種潛在雜質可有效分離、檢出。對于實際檢出量較高的雜質進行結構鑒定，必要時作為特定雜質訂入各質量標準?？傊?，雜質含量應控制在藥理毒理研究的安全范圍內。確保有效載荷和連接子的質量滿足臨床研究標準也至關重要，包括對外觀、純度、有關物質(特定和非特定雜質)、殘留溶劑、水分和含量等方面的嚴格質量控制。同時，還需建立和完善質量標準，并通過方法學驗證以確保檢測的準確性和可靠性。此外，連接子與裸抗中的某些殘基反應形成共價鍵的能力理應得到重視。

對有效載荷和連接子也應開展穩(wěn)定性研究，以確保最佳的儲存條件和有效期，穩(wěn)定性研究結果應支持臨床試驗期間的研究。在臨床研究過程中，根據(jù)技術要求和工藝認知的深入，要不斷優(yōu)化生產工藝，并進行批量放大研究和驗證，以滿足臨床試驗和后續(xù)商業(yè)化生產的需求。需要注意的是，用于臨床的有效載荷-連接子樣品的生產應在符合GMP條件下制備。

3.3 ADCs原液和制劑部分

3.3.1 ADCs原液和制劑生產工藝方面

ADCs原液和制劑的生產工藝與裸抗的生產工藝相比，有諸多方面的差異。首先，ADCs原液需對偶聯(lián)工藝進行重點關注，研究偶聯(lián)反應的條件，如抗體濃度、還原劑與抗體的摩爾比、連接子-載荷與抗體的摩爾比、pH值、還原時間、偶聯(lián)時間等，以確保有效載荷連接子與抗體的有效偶聯(lián)。同時在中間體和關鍵質量屬性控制環(huán)節(jié)，ADCs原液需對DAR值、游離小分子藥物含量等進行監(jiān)控，這些是評估偶聯(lián)效率和產品質量的關鍵指標。對于ADCs原液和制劑來說，還需要額外關注工藝相關雜質，如小分子藥物殘留、連接子殘留、溶劑殘留等，并進行相應的去除和安全性評估。同時，ADCs制劑需要進行處方開發(fā)，包括輔料的選擇和使用，確保輔料的質量和安全性，考慮輔料與小分子藥物的相容性以及輔料對ADCs制劑穩(wěn)定性的影響。在工藝驗證研究方面，無菌工藝模擬也應被納入開展。

對于工藝穩(wěn)健性、批間一致性、工藝變更管理、生產規(guī)模及轉移和委托生產管理的要求，則與裸抗部分保持嚴格的一貫要求，確保產品的質量一致性和臨床安全性。在ADCs藥物開發(fā)中，經(jīng)常涉及不同類型的變更，如原材料或中間體供應商變動、處方工藝調整、生產規(guī)模擴大、生產場地更迭以及質量標準更新等。多數(shù)變更應根據(jù)風險評估的基本原則，并參照ICH Q5E等相關指南，通過開展可比性研究來確認其影響，尤其重視變更前后關鍵質量屬性的差異[12]。對于臨床試驗期間發(fā)生的重大變更，申請人應主動及時地與監(jiān)管機構進行溝通交流。

3.3.2 ADCs原液和制劑質量研究方面

在結構及理化性質表征模塊，除了一級結構、高級結構、翻譯后修飾、生物學活性、純度和雜質、微生物安全這些裸抗常規(guī)的關注點外，對于ADCs原液還需額外關注偶聯(lián)位點、DAR值、藥物載藥量分布等。其中藥物載藥量分布環(huán)節(jié)，由于賴氨酸偶聯(lián)、半胱氨酸偶聯(lián)及位點特異性偶聯(lián)等偶聯(lián)技術所形成的DAR值分布有明顯差異，應加以區(qū)分。此外，對于產品相關雜質，應開展對于未偶聯(lián)裸抗、雜質偶聯(lián)ADCs、空載連接子、游離小分子、有效載荷-連接子中間體等的檢測; 對于工藝相關雜質，要額外開展還原劑殘留、偶聯(lián)試劑/酶殘留、有機溶劑殘留等檢測。

對于ADCs原液和制劑的質量標準及其限度的制定，除了考慮抗體類產品的常規(guī)檢測項外，還需將DAR值、藥物載藥量分布、未偶聯(lián)抗體含量、游離小分子含量等納入檢測項。臨床試驗期間要持續(xù)完善質量標準，同時積累多批次數(shù)據(jù)合理擬定各檢項標準限度范圍。

關于ADCs對照品，需關注ADCs對照品的詳細來源、標定研究、驗收標準、檢測報告、穩(wěn)定性研究結果，如使用多批次對照品，要關注其可溯源性。

3.3.3 ADCs原液和制劑穩(wěn)定性研究方面

參照生物制品穩(wěn)定性研究的有關指導原則，對ADCs原液和制劑開展長期、加速穩(wěn)定性研究，并根據(jù)情況有選擇性地開展影響因素研究，以評估其在整個有效期內的穩(wěn)定性表現(xiàn)。在穩(wěn)定性考察項目中，ADCs原液除了裸抗穩(wěn)定性研究包含的考察項目，還應特別關注偶聯(lián)所產生的穩(wěn)定性問題，如DAR值的變化、新的產品相關雜質等。由于偶聯(lián)過程中引入了化學結構，ADCs原液通常對光照和溫度更為敏感，應加以重視; 同時，ADCs原液和制劑的降解途徑可能與裸抗不同，需特別關注由于偶聯(lián)產生的新降解產物和降解途徑。

對于ADCs制劑需開展使用穩(wěn)定性研究，模擬臨床使用條件，評估ADCs制劑在稀釋、配伍、輸注等過程中的穩(wěn)定性，確保產品在臨床使用過程中保持其療效和安全性。臨床研究用樣品的保存、運輸和使用均應有穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)的支持。

3.3.4 內包材方面

裸抗、ADCs原液和制劑所使用的包裝材料，需確保來源明確并符合質量標準，包括對供應商的嚴格評估和對包材類型、材質、規(guī)格的信息收集。其次，開展初步的包材相容性研究，評估其化學惰性、物理穩(wěn)定性和生物相容性，以確保包材不會影響產品的穩(wěn)定性，同時防止產品成分從包材中遷移。

3.4 藥學研究變更方面

在ADCs的開發(fā)過程中，常涉及生產用原材料的變更、處方工藝的調整、生產規(guī)模的擴大、生產場地的轉移以及質量標準的更新等。面對這些變更，開展可比性研究是至關重要的?？杀刃匝芯繎燥L險評估為基礎，并遵循ICH Q5E等相關指南的要求，重點監(jiān)測變更前后關鍵質量屬性的波動。由于ADCs自身的復雜性，制定和實施變更應更加審慎。如上游生產工藝的變更所造成的裸抗、有效載荷的質量屬性差異，這些差異是否會對后續(xù)的偶聯(lián)工藝或ADCs的關鍵質量屬性造成不利影響。此外，在臨床研究開展過程中，任何重大變更應及時與監(jiān)管機構進行溝通和交流，確保變更的透明性和科學性，從而保障ADCs的安全性和有效性。

4 結語

隨著ADCs在腫瘤治療領域的快速發(fā)展，其獨特的作用機制和廣闊的應用前景受到了廣泛關注[13]。本文綜述了ADCs的研發(fā)歷程、國內外上市情況、臨床申報現(xiàn)狀以及監(jiān)管法規(guī)，并重點探討了IND階段藥學研究的關注點。在IND階段，藥學研究的核心在于確保ADCs產品的安全性。從裸抗的選擇和生產、連接子和有效載荷的設計到ADCs的生產過程和質量控制，每一步都需嚴格把關。我們期待通過不斷的技術創(chuàng)新和深入研究使ADCs產品能夠為患者帶來更多的治療選擇。同時，監(jiān)管機構和科研人員應通力合作，確保這類創(chuàng)新藥物的安全性和有效性，讓更多患者受益于這一革命性的治療手段。

參考文獻

詳見《中國新藥雜志》 2025年 第34卷第1期