成功的免疫治療依賴于腫瘤內和全身免疫，而大多數癌癥患者中尚未實現(xiàn)這一目標。
2024年12月26日，新加坡科技局基因組研究院于強團隊（馬世俊、Ong Li Teng、蔣澤民為共同第一作者）在 Cell 子刊 Cancer Cell 上發(fā)表了題為：Targeting P4HA1 promotes CD8 T cell progenitor expansion towards immune memory and systemic antitumor immunity 的研究論文。
該研究揭示了脯氨酰羥化酶P4HA1在CD8+ T細胞分化和耗竭中的重要調控作用，為克服當前免疫檢查點阻斷療法及CAR-T細胞療法等癌癥免疫療法在實體腫瘤中的局限性提供了一個全新的T細胞治療靶點。
在這項最新研究中，研究團隊發(fā)現(xiàn)，編碼脯氨酰-4-羥化酶1的P4HA1基因，是CD8+ T細胞分化的關鍵調控因子，在腫瘤引流淋巴結（TDLN）和缺氧的腫瘤微環(huán)境中強烈上調。
P4HA1在線粒體中積累，通過異常的α-酮戊二酸和琥珀酸代謝破壞三羧酸循環(huán)（TCA），促進線粒體功能障礙和耗竭，同時抑制祖細胞擴增。而靶向P4HA1增強了過繼性和內源性TCF1+ CD8+ T祖細胞擴增，同時減輕了其在腫瘤、TDLN和血液中的耗竭，使顯著和持久的全身抗腫瘤免疫成為可能。
該研究的核心發(fā)現(xiàn)：
P4HA1在CD8+ T細胞活化和耗竭時表達上調；
P4HA1通過干擾三羧酸循環(huán)誘導線粒體功能障礙和T細胞耗竭
靶向P4HA1促進了祖細胞CD8+ T細胞的擴增，增強了全身抗腫瘤免疫；
P4HA1+ CD8+ T細胞亞群是腫瘤進展和免疫監(jiān)測的生物標志物。
研究團隊認為，腫瘤中CD8+ T細胞的P4HA1誘導調控了免疫逃逸程序，為實體瘤的系統(tǒng)性免疫治療提供了一個全新的T細胞治療靶點。
論文鏈接：https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(24)00476-8
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